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273巻13号 2020年6月27日
肝細胞癌治療のパラダイムシフト−分子標的薬,免疫チェックポイント阻害薬の登場を受けて
はじめに
AYUMI 肝細胞癌治療のパラダイムシフト――分子標的薬,免疫チェックポイント阻害薬の登場を受けて はじめに 工藤正俊
  日本の肝細胞癌治療成績は,国単位では世界で最も優れている.日本肝癌研究会第20回全国原発性肝癌追跡調査によれば,日本全国の約600施設において2002〜2009年に登録された65,711例の肝細胞癌患者〔2cm以下単発のvery early stage肝細胞癌から門脈浸潤や遠隔転移を伴う高度進行肝癌(advanced stage)やChild-Pugh C肝癌(terminal stage)に至るまでのすべての症例を含む〕の生存期間中央値は61カ月であり,5年生存率は50.4%,10年生存率は24%である.このように,日本はC型肝炎ウイルス(hepatitis C virus:HCV),B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus:HBV)に伴う肝硬変からの肝癌ハイリスク患者を全国レベルで定期的にスクリーニングするシステムが確立しているため,60%以上の症例がいわゆるearly stage(3cm,3個以下,5cm以下単発病変)の状態で発見され,そのほとんどすべての症例が切除やラジオ波などの局所治療を受ける.また,30%程度の症例がintermediate stageでみつかり,肝動脈化学塞栓療法(transcatheter arterial chemoembolization:TACE)を受ける.残りの10%程度の症例が脈管浸潤や遠隔転移を伴う進行肝癌として発見される.この脈管浸潤を伴う進行肝癌に対しては,これまで日本においては肝動注化学療法が積極的に行われてきた.このように,日本におけるサーベイランスはほぼ完成形といってもよいくらいに整備されており,また切除,局所治療,TACEなどの治療成績向上への取り組みが積極的に行われてきた結果,その治療成績は行きつくとこまで行った感がある.
 一方,2009年にはじめて進行肝細胞癌に生存延長効果を示す分子標的薬ソラフェニブが日本で承認となった.世界的には,SHARP試験やAsia Pacific試験の結果を受けて日本よりも2年早く2007年にソラフェニブは承認された.それ以来,phase IIIの分子標的薬の臨床試験は多数行われてきた.しかし,2007〜2016年までの10年間はそのすべての臨床試験(一次治療薬8試験,二次治療薬8試験)がすべて失敗に終わり,肝細胞癌の新薬開発は暗黒の時代が続いた.しかし,2017年の二次治療薬のレゴラフェニブ,2018年の一次治療薬レンバチニブ,2019年のラムシルマブの臨床試験の成功の結果,これらが承認されるに至り,日本でも一次治療薬2剤,二次治療薬2剤の計4剤が使用できる状態となった.これらにより肝癌治療のパラダイムが大きく変わろうとしている.
 なかでも現在,最もパラダイムチェンジが起ころうとしているのは中等度進行肝細胞癌(intermediate stage肝癌)と進行肝細胞癌である.Intermediate stage肝癌は,基本的に4個以上の多発肝癌および5cm以上の大型肝癌と定義されるが,これに対する世界のガイドラインの標準治療はTACEのみであった.一方,2017年版の日本肝臓学会の肝癌診療ガイドラインでは,4個以上の多発肝癌や大型の肝細胞癌に対する推奨治療はTACEに加え,切除や肝動注化学療法,分子標的治療なども含まれている.とくに,2011年に世界に先がけて日本で“TACE不応の概念”が提唱されたことは画期的である.この後,またたく間にTACE不応の概念は世界に広がることとなり,台湾においては当初,進行肝細胞癌にしかソラフェニブの適応は認められていなかったが,日本の“コンセンサスに基づく肝癌診療ガイドライン”にTACE不応の概念が明記されたことにより,台湾の保険制度まで変えることになったことは画期的なことである.

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目 次
進行肝細胞癌に対する一次治療薬――どの薬剤をまず選択するか……森口理久・他
進行肝細胞癌に対する二次治療薬――どのような治療シークエンスを選択するか?……山下竜也・他
TACE不適の概念と中等度進行肝細胞癌の治療戦略のパラダイムシフト……上嶋一臣
奏効性の高い薬剤の登場により中等度進行肝細胞癌の治療戦略はどう変わるか――IVR医の立場から……宮山士朗
PD-1/PD-L1抗体と抗VEGF抗体の組み合わせ治療のscientific rationale……工藤正俊
アテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の肝細胞癌治療に与えるインパクト……大鶴徹・池田公史
現在進行中の免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験……小笠原定久・他
TOPICS
【神経精神医学】
頭部外傷後による脳内病変を可視化するタウイメージング――慢性外傷性脳症(CTE)の早期診断に向けて……高畑圭輔 
【遺伝・ゲノム学】
ゲノムワイド解析による尿管結石のリスク因子の同定……松田浩一・谷川千津 
【消化器内科学】
ミトコンドリア品質管理機構と肝臓病……日野啓輔 
連載
【老化研究の進歩】
14.抗加齢ドック……山田千積・他 
【再生医療はどこまで進んだか】
6.マイクロ生体機能模倣システム(MPS)を用いた創薬研究の現状と展望……横川隆司 
フォーラム
【日本型セルフケアへのあゆみ】
6.新型コロナウイルス感染症:A抗体検査……児玉龍彦・他 
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