はじめに
戸邉一之
富山大学大学院医学薬学研究部（医学）内科学第一講座
高脂肪食や運動不足などのエネルギー過剰の生活習慣による肥満と，インスリン抵抗性を基盤にした高血圧・糖尿病・脂質代謝異常などの危険因子を複数有するメタボリック症候群型の2型糖尿病の患者が急増している．基本病態はエネルギー過剰状態にある．皮下脂肪の機能の低下による内臓脂肪組織過剰の脂肪の蓄積に伴い発生する活性酸素，低酸素状態により，多くの炎症に関与する免疫細胞が集積する．2003年にFerranteとChenのグループが独立に，肥満の脂肪組織には，炎症性サイトカインを高発現するマクロファージが集積することを『Journal of Clinical Investigation』に発表して以来，脂肪組織と免疫細胞の研究は“アディポカイン“や“内臓脂肪と慢性炎症”の研究分野とともに相乗的に発展してきた．アディポカインの研究は，1987年のFlierによるAdipsin，1993年のHotamisligilらのTNF-α，1995～1996年のアディポネクチンの発見と続く．このなかで，TNF-αを発現する主要な細胞が脂肪細胞なのか他の細胞なのか議論があったが，2003年のFerranteやChenの報告によりマクロファージであることが明確になった．本来，感染防御の役割を果たす免疫細胞がエネルギー過剰の状態に反応して活性化し，炎症からインスリン抵抗性を誘導するという魅力的な仮説であった．マクロファージが中心プレイヤーと考えられていたが，その後の報告で，想像以上に多種類の免疫細胞が関与し，自然免疫のみならず獲得免疫系の活性化も同時に起こっていることがしだいに明らかになってきた．しかしながら，これらの免疫細胞が作り出すネットワークの全貌はかならずしも明らかになっていない．すなわち，肥満の初期に活性化するのはどのような免疫細胞なのか，そのトリガーは何か，そしてどのようなcascadeで“脂肪組織の慢性炎症”という状態がもたらされるのかなどが十分に明らかにされていない．また最近では，マクロファージを中心として細胞内代謝を変える因子（mTORパスウェイ，HIF-1αパスウェイ，脂肪酸合成を調節するパスウェイなど）が炎症を調節していることも判明した．全身の代謝が脂肪組織の免疫細胞の活性化を調節し，それがまた全身の代謝を調節する．また，免疫細胞の細胞内代謝状態がその免疫細胞の機能を調節するという“代謝と免疫細胞機能調節”に関して，多層的・多次元的な理解が必要である．
本特集では，わが国を代表する研究者により，おもに脂肪組織を舞台として“代謝調節における免疫細胞の役割”に関する総説をいただいた．読者のこの分野の理解を助けるものになれば幸いである．
