別冊「医学のあゆみ」　トランスポーターと疾患研究の最前線／医歯薬出版株式会社

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別冊「医学のあゆみ」
トランスポーターと疾患研究の最前線

楠原洋之　編

発行時参考価格 4,000円

総頁数：160頁
判型：B5判
発行年月：2014年3月
注文コード：284230
雑誌コード：20476-3/10

内容紹介

トランスポーターは脂質膜を介したイオン・低分子化合物の透過を促進するなど，生体内での役割は多岐にわたる．そのためトランスポーターを利用した医薬品の送達，治療薬開発などが期待されている．本特集ではトランスポーターの重要性について，さまざまな角度から最新の知見をまとめた．

序文

はじめに
　楠原洋之
　東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室
　トランスポーターは脂質膜を介したイオン・低分子化合物の透過を促進する役割をもち，生体内必須成分の再吸収や分泌，異物解毒，細胞内小胞内への情報伝達物質の濃縮や放出後の再取込みなど，生体内における役割は多岐にわたる．
　種々生理機能を実現するため，トランスポーター分子種は機能未同定のものを含めて400種以上が知られており，個々の分子単独での輸送機能発現のほか，“トランスポートソーム”とよばれる分子複合体を形成し，トランスポーター間で基質の受け渡しを行うことで，効率的な物質の輸送を実現したり，極性細胞における経細胞輸送に方向性を付与する．トランスポーターの機能欠損は基質の蓄積あるいは欠乏を生じ，疾患の要因となる．一方，トランスポーターを利用した医薬品の送達，あるいはトランスポーターの機能・発現制御を通じた治療薬開発も行われており，創薬ターゲットとしても期待されている．また，異物解毒に働くトランスポーター群は医薬品の生体における滞留性や組織分布の決定要因となり，薬物間相互作用や遺伝子多型などに基づいた臨床研究を通じて，薬効や有害事象とも関連していることが明らかにされてきた．さらに，ゲノムワイド関連解析やメタボローム解析の結果，これらトランスポーターは内因性代謝物の輸送にもかかわっており，その機能低下はそれら内因性代謝物の動態変動を通じて疾患に関連する実例も見出されている．
　こうした機能変動をヒトで実証するための手法として，ポジトロン断層法（PET）を利用したイメージング研究も進み，細胞レベルと個体レベルとを関連づけた統合的解析も可能となっている．
　本特集では疾患・薬物療法におけるトランスポーターの重要性について，さまざまな角度から最新の知見を紹介したい．
　またこのたび，この『医学のあゆみ』第1土曜特集「トランスポーターと疾患研究の最前線」の企画が好評をいただき，別冊として再刊いただく機会を得た．この場を借りて本特集に執筆いただいた先生方ならびに関係諸氏にお礼申し上げるとともに，本特集が読者の皆様の一助になれば幸いである．

　はじめに（楠原洋之）
トランスポーターと疾患
　1．SLCトランスポーターと痛風・高尿酸血症（安西尚彦）
　　・ヒトの尿酸代謝
　　・尿酸輸送にかかわるSLCトランスポーター
　　・血中尿酸値制御を担う尿酸再吸収トランスポーターURAT1とURATv1
　　・痛風・高尿酸血症とSLCトランスポーター
　　・尿酸排泄低下型動物モデル
　　・薬物（利尿薬）誘発性高尿酸血症
　2．ABCトランスポーターによる尿酸輸送（高田龍平・松尾洋孝）
　　・尿酸排出トランスポーターABCG2のSNPsと高尿酸血症・痛風発症リスク
　　・ABCG2の機能低下と腎外排泄低下型高尿酸血症
　　・その他のABCトランスポーターによる尿酸輸送
　3．疾患と関連する脂質トランスポーターとその機能制御（松尾道憲）
　　・脂質を輸送するトランスポーター
　　・脂質トランスポーターの制御
　4．生活習慣病とトランスポーター―コレステロール動態を中心に（豊田　優・高田龍平）
　　・脂質動態にかかわるトランスポーター
　　・細胞内コレステロール輸送にかかわる分子：NPC1とNPC2
　　・コレステロール吸収に関与するトランスポーター：NPC1L1の生理的意義と分子機能
　　・コレステロール排出に関与するトランスポーター：ABCG/ABCG8の生理的意義と分子機能
　　・NPC2を介したNPC1L1およびABCG/ABCG8の協調的機能連関
　　・残された課題
　5．胆汁酸トランスポーターが関連する疾患と治療（林　久允）
　　・Bile salt export pump（BSEP）
　　・肝内胆汁うっ滞
　　・BSEP機能低下のメカニズム
　　・肝内胆汁うっ滞治療薬の開発に向けて
　　・4PBより優れた薬剤の開発に向けて
　6．OCTN1（SLC22A4）とergothioneineの生理的役割と疾患への関与（清水卓也・加藤将夫）
　　・カルニチン/有機カチオントランスポーターOCTN1とergothioneine
　　・OCTN1とergothioneineの慢性炎症性疾患への関与
　　・脳におけるOCTN1とergothioneineの役割と神経変性疾患への関与
　　・OCTN1とergothioneineの生体局所での働き
　7．アミノ酸トランスポーターと疾患（金井好克）
　　・アミノ酸の上皮輸送とアミノ酸尿症
　　・悪性腫瘍とアミノ酸トランスポーター
　8．Ca2+トランスポーターと循環器疾患（喜多紗斗美・他）
　　・NCXの構造と機能
　　・NCX1と血管機能障害
　　・NCX1と心機能障害
　　・NCLXの構造と機能
　9．リントランスポーターと疾患―リン代謝における骨と腎の相関（野村憲吾・宮本賢一）
　　・リントランスポーターの生理機能
　　・リントランスポーター遺伝子異常
　　・液性因子がかかわるリントランスポーター調節異常
　　・Fibroblast growth factor 23（FGF23）
　　・切断型Klotho
　　・Matrix extracellular phosphoglycoprotein（MEPE）
　　・Secreted frizzled-related protein 4（sFRP-4）
　10．乳癌細胞の悪性化進展における亜鉛トランスポーターの役割（中瀬朋夏・髙橋幸一）
　　・亜鉛とその調節分子の亜鉛トランスポーター
　　・亜鉛トランスポーターと疾患
　　・乳癌とZIP
　11．塩素イオンにより制御されるトランスポーター群の発見と意義（表　弘志・森山芳則）
　　・小胞型神経伝達物質トランスポーター
　　・小胞型トランスポーターの制御因子としての塩素イオン
　　・創薬ターゲットとしての塩素イオン結合部位の構造
　　・塩素イオンと小胞機能
　12．精神・神経疾患の病態と薬物療法に関する脳内モノアミントランスポーターのPETイメージング（高野晴成・須原哲也）
　　・セロトニントランスポーター（5-HTT）
　　・ドパミントランスポーター（DAT）
　　・ノルエピネフリントランスポーター（NET）
薬剤応答性とトランスポーター
　13．肝トランスポーターと薬剤応答性（前田和哉）
　　・肝に発現する薬物トランスポーター群
　　・肝に発現する薬物トランスポーターが医薬品の薬効・副作用発現に影響するパターン
　　・肝の薬物トランスポーターが医薬品の薬効・副作用発現に与える影響
　　・肝のトランスポーターの機能変動が内因性物質の輸送に与える影響
　14．薬物トランスポーター機能の個体間変動―個人差を予測するバイオマーカーとしての遺伝子情報（家入一郎）
　　・遺伝子変異：ABCトランスポーター
　　・遺伝子変異：SLCトランスポーター
　　・マイクロRNA
　15．腎薬物トランスポーターと薬剤応答性（増田智先・松原和夫）
　　・腎における薬物トランスポーター
　　・尿細管薬物トランスポーターと生理学的パラメータ
　　・尿細管薬物トランスポーターを介した薬効発現
　　・薬物性腎障害の主要メカニズムとしての腎薬物トランスポーター
　16．体内時計による薬物輸送トランスポーターの概日リズム制御（小柳　悟・大戸茂弘）
　　・概日時計の分子メカニズム
　　・消化管吸収における概日リズム
　　・分布過程における概日リズム
　　・腎排泄における概日リズムと薬物輸送トランスポーター
　17．リバビリン輸送を担う核酸トランスポーターとそのC型肝炎治療における役割（降幡知巳）
　　・核酸トランスポーターとリバビリン輸送
　　・肝細胞核酸トランスポーターによるRBV取込みとその薬効発現における役割
　　・小腸上皮細胞に発現する核酸トランスポーターのRBV吸収における役割
　　・臨床におけるC型肝炎治療応答と核酸トランスポーターによるRBV輸送との関連
　18．消化管吸収型薬物トランスポーターOATPと相互作用（玉井郁巳）
　　・有機アニオントランスポーターOATP
　　・OATP2B1の発現・機能特性
　　・OATP2B1の遺伝子多型による薬物吸収変動
　　・OATP2B1上での薬物-ジュース間相互作用とその多様性
　　・OATP2B1上での相互作用の多様性
　19．メトトレキサートによる関節リウマチ治療と葉酸トランスポーター（井上勝央・湯浅博昭）
　　・MTXの輸送にかかわる葉酸トランスポーター
　　・MTXの腸管吸収における薬物間相互作用
　　・葉酸トランスポーターの遺伝子変異と遺伝子多型
トランスポーター技術
　20．定量的標的プロテオミクスに基づく胃癌・乳癌薬剤感受性関連トランスポーターの解明（小渕　航・寺崎哲也）
　　・これまでの癌薬剤感受性とトランスポーター研究の限界
　　・多種類のトランスポーター蛋白質を高感度で同時に絶対定量する手法
　　・胃癌・乳癌細胞株の薬剤感受性に関するトランスポーター蛋白質の定量的解析
　21．PET分子イメージング技術を用いた薬物動態研究（高島忠之）
　　・Positron Emission Tomography（PET）
　　・薬物の中枢移行にかかわるPET研究
　　・薬物の排出過程にかかわるPET研究

　サイドメモ
　　タンジール病
　　膜脂質ラフト
　　NPC1はウイルスの感染に必要!?
　　セカンドメッセンジャー）
　　上皮-間葉細胞分化転換
　　GFR（Glomerular Filtration Rate）
　　NKCC2（Na-K-2Cl cotransporter，SLC12A1）
　　時計遺伝子の発見
　　体内時計の階層的構造
　　持続的ウイルス学的著効（sustained virological response）
　　核酸トランスポーターの種差
　　PEPT1
　　刷子縁膜近傍の微小環境pH

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