序にかえて
岐阜大学医学部麻酔・蘇生学教室 土肥修司
■痛みの本体
人間が訴える“痛み“の本体はなにか，どのような物質か．過去の十数年間に，医学はこの問題に明確な答えを出すよう懸命に努力をし，その本体はいまだ明らかではないものの，痛みの情報伝達に関する私たちの理解は飛躍的に向上した．電気生理学的な知見を基礎に分子生物学的手法も加わり，“痛みの訴え”には，末梢組織・神経，脊髄，脳幹，大脳などの複雑な神経ネットワーク，神経ペプチドや興奮性アミノ酸など多種多様な神経伝達物質，シナプスを介してのニュ ーロンの細胞内情報伝達系への影響，ストレス遺伝子の転写活性化や生理活性物質の合成の促進などが関与することが明らかとなってきた．しかし，ニュ ーロパシックペインなど難治性疼痛のメカニズムは単純なものではなく，その治療法はすぐに解明されるものではないようである．
■痛みの分子生物学的分析
“脳がどうやって視覚，聴覚，味覚，臭覚，体性感覚情報を伝えるか“は過去20年間の大きな課題であり，近年私たちの理解は飛躍的に増加した．さらに，“痛み”がどう伝達され，修飾されるかに関しての理解は，細胞レベルはもとより分子レベルまで大きな進歩を呈したといえよう．この急速な進歩は，神経生物学，行動学的分析，遺伝学そして分子生物学的方法によって可能になったわけであるが，さらにこの長足の進歩は，痛みが末梢組織から中枢神経系に伝達される機序の理解を深め，難治性の慢性痛への新しい治療法を見出す努力への刺激となり，そして慢性痛の病態解明の発展につながったといえる．
侵害受容の情報は損傷局所の末梢から複数の神経経路を介して脳へ到達する．末梢損傷部位から末梢神経線維・脊髄後根神経節を介して，脊髄後角ニュ ーロン，脊髄から脳幹，脳幹から大脳皮質へのあらゆる伝導部位で，痛み信号の情報伝達は，さまざまに変換，分化，統合される．分子生物学的解析によって，これら痛み信号の情報伝達の複雑さは，上行性の侵害受容経路にあるニュ ーロンのそれぞれが，末梢損傷部位からの持続的な信号によってその遺伝子表現型を変える力をもっていることに加え，損傷やその修復の過程では侵害受容の特殊な神経系の分子蛋白や意識にあがってこなかったサブシステムの役割が顕在化してくることも明らかとなってきた．遺伝子の表現型の変化はそれぞれは異なった分子構成をもち，異なった痛みの病態を形成していると推測される．この特徴が痛み情報伝達の制御に生かされるなら，当然治療にも反映されてしかるべきであろう．
■急性痛，慢性痛そしてニュ ーロパシックペイン
痛みは，その時間的背景から，急性痛と慢性痛に分類され，さらに神経系の直接的な損傷によるニュ ーロパシックペインとに分類されている．それぞれの痛みを抑制するには，一般には異なった薬理学的アプローチがあってしかるべきであるが，いくつかのニュ ーロパシックペインは現有する治療に抵抗し，その臨床はいまだ大きな困難を伴っている．分子生物学的アプローチによって得られた痛みの本体への研究が見出した新しいターゲット物質が，それに関連する新しい鎮痛薬の開発を促し，小動物を用いての行動学的研究を推進している．新しいCOX2の発見は臨床開発競争に拍車をかけ，新しい創薬の刺激となっている反面，モルヒネ，オキシコドン，そしてマリファナに代表される古いオピオイドがまた，あらたなチャレンジを受けている．
外傷や手術後の痛みなどの“急性痛“への対応も同じといえる．20年前の医療の現場を思うと，麻酔の安全性はもとより，呼吸・循環・代謝の急性管理など，痛み以上に早急に解決しなくてはならない多くの課題があった．さらに，痛みは身体の中の異常の警告であって，診断の重要な糸口なのだから，それのみを治療してはいけないものと認識されていたような時代背景であった．手術後に“麻薬”を使うことは患者の生命を危うくしかねない危険なことであったし，“手術後の痛みの本体“もみえてはいなかったのである．手術後は患者が“痛い痛い”と訴えているほうが，外科医にしても麻酔科医にしても安心できた時代でもあった．“切った“のだから“痛い”のはあたり前，痛みを訴えるのは“わがまま“，痛みをとるのは“無意味なぜいたく”といった雰囲気が急性痛の臨床であった．“痛みをなくす“ことそのものが，“本来の健康を取り戻す早道である”ことに医学全体が気づいたのはごく最近のことであったのである．慢性痛の治療の実態は，いまでも当時の時代背景のままにおかれているといってもよい．分子生物学的アプローチによるさまざまな新しい知見は，ニュ ーロパッシクペインの治療，慢性的な痛み刺激のneuromodulationに大きく貢献するに違いない．
■最近の進歩
手術後などの急性痛はもとより，ニュ ーロパシックペイン，腰痛，背部痛，筋・筋膜痛，リウマチの痛み，そして癌の痛みといった日常的な痛みの訴えを多面的にとらえる方法の開発も進んでいる．末梢神経から脊髄・脳への疼痛の情報の伝達に関係する神経伝達物質や神経系の可塑性変化や病態がさまざまな見地から，分子生物学的アプローチをはじめさまざまな方法を用いて研究されている．
ニュ ーロパシックペインにおける脊髄神経細胞の易興奮性は，中枢性の痛覚過敏状態を伴いシナプスの可塑性が引き起こされる過程とみることができる．この過程では熱を感受するvanilloid受容体に関するチャネルやH +感受性のチャネルのサブユニットが関係するという知見もある．たとえば，Nicholsらは，サブスタンスPを発現する脊髄細胞をサポニンで除去しておき，ニュ ーロパシックペインや炎症に基づく痛覚過敏状態やアロデニアを完全に，しかも永久的に生じない状態をつくることに成功している．この研究結果のもたらす効果は膨大であるように思われる．しかし，マウスやラットから得られた知見はそれらの1000倍以上の大きさの脳や脊髄をもつヒトにすぐあてはめることは難しい．動物とヒトの間には越えることのできない生物学的な異なりがある．痛みの問題を考えるとき，この認識を忘れてはいけない．
本特集では，“痛みの複雑なメカニズム”に関する最近の分子メカニズムの知見について，臨床の治療に役立てるという視点から編集した．
文献
1）Besson，J.M.：The neurobiology of pain.Lancet，355：1610-1615,1999.
2）Woolf，C.J.and Mannion，R.J.：Neuropathic pain：aetiology，symptomes，mechanisms，and management.Lancet，353：1959-1964,1999.
3）Nichols，M.L.et al.：Transmission of chronic nociception by spinal neurons expressing the substanceP receptor.Science，286：1558-1561,1999.
4）伊藤誠二：痛みの分子機構とGenetic Pharmacology．蛋白質・核酸・酵素，44：1349-1359,1999．
