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267巻12号 2018年12月22日
リピート病の病態機構UPDATE−RNA毒性とRAN翻訳
はじめに
AYUMI リピート病の病態機構UPDATE――RNA毒性とRAN翻訳 はじめに 河原行郎
  特定の塩基配列の繰返し(リピート)が異常伸長することによって引き起こされる疾患群がある.有名なのは,Huntington病などCAGトリプレットの繰返しの異常伸長に起因するトリプレットリピート病である.しかし,現在はさまざまな塩基長やパターンのリピートが確認されていることから,本特集では総称してリピート病とよぶこととした.
 1991年に,球脊髄性筋萎縮症(spinal and bulbar muscular atrophy:SBMA)でCAGリピートの異常伸長が同定されて以来,約30年の間にリピート病は30種類程度まで増加した.精神発達遅滞や骨格形成異常などの先天異常を引き起こすタイプや,神経変性や筋ジストロフィーを引き起こすタイプが大部分を占める.その一方で,神経変性ではなく機能障害が主因と考えられるてんかん(本特集・石浦「新しいリピート病の同定と病態機序への考察」の稿)や,角膜内皮ジストロフィー(本特集・宮井「Fuchs角膜内皮変性症におけるリピート病態」の稿)の原因としてリピートの異常伸長が同定されるなど,疾患概念が従来よりも広がりつつある.
 こうして疾患の種類が増えるに伴い,リピート病の病態機構について再考すべき機運が高まっている.たとえば,ポリグルタミン病では,CAGトリプレットが翻訳領域にあることから,異常伸長したポリグルタミン鎖を含む蛋白質が発現し毒性を発揮すると考えられる.一方,イントロンや非翻訳領域にあれば,リピートを含有するRNAがなんらかの毒性を発揮するとされてきた.しかし,脊髄小脳変性症でも,SCA 1,2,3のようにリピート伸長が翻訳領域に見出される場合もあれば,SCA31のように,イントロンや非翻訳領域に見出される場合もあり,これらがまったく異なる病態機序で発症するとも考えにくい.RNA毒性は,リピートが翻訳領域にあっても発揮しうることから,リピート病に共通した病態機構となりうる.その一方で,開始コドンがなくても,異常伸長したリピートが翻訳されるRepeat-Associated Non-ATG-initiated Translation(RAN翻訳)機構が2011年に発見され,これがイントロンや非翻訳領域にあるさまざまなリピートで生じていることが次々と報告されるに至っている.さらには,ポリグルタミン病でもRAN翻訳の役割が注目されるようになってきている.
 本特集では,わが国の第一線で活躍されている先生方に,RNA毒性とRAN翻訳の両面から,さまざまなリピート病の病態機構について最新の知見を踏まえて執筆いただいた.二元論的な話ではなく,RNA毒性とRAN翻訳が複雑に関与していると考えられるが,現在もホットに研究が展開されているリピート病の発症機序の理解の一助となれば幸いである.また,病態の理解や技術の進歩に伴い,治療戦略も描けるようになってきたことから,あわせて紹介する.
目 次
新しいリピート病の同定と病態機序への考察――良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの原因の解明……石浦浩之
Fuchs角膜内皮変性症におけるリピート病態……宮井尊史
C9orf72連鎖性筋萎縮性側索硬化症・前頭側頭型認知症における病態メカニズム……上山盛夫・永井義隆
トリプレットリピート病におけるRAN翻訳の関与……宮崎雄
筋強直性ジストロフィーの病態と治療戦略……中森雅之
リピート伸長に起因する脊髄小脳変性症の病態と治療戦略……石川欽也
TOPICS
【脳神経外科学】
てんかんの焦点診断における脳波-機能的MRI同時記録……前澤聡 
【血液内科学】
多発性骨髄腫に対する新しい免疫療法“CAR T細胞療法”の開発……長谷川加奈・熊ノ郷淳 
【腎臓内科学】
Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割……広浜大五郎・藤田敏郎 
連載
【地域包括ケアシステムは機能するか】
8.地域包括ケア政策の課題……辻哲夫 
【医学・医療におけるシミュレータの進歩と普及】
5.新しい臨床実習前教育への挑戦──大人数シミュレーション授業……石川和信 
速報
嚥下補助製品が素錠,口腔内崩壊錠,フィルムコーティング錠の崩壊性に及ぼす影響……富田隆・他
フォーラム
【医療社会学の冒険】
8.スティグマをやり過ごす……美馬達哉 
【がん教育の現状と課題】
9.神奈川県のがん教育と今後の展開……片山佳代子 
【病院建築への誘い――医療者と病院建築のかかわりを考える】
特別編――「医療者の働く環境」を考える……亀谷佳保里 
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リピート病の病態機構UPDATE
267巻12号 2018年12月22日
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