はじめに
勝野雅央
名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学
神経変性疾患の研究・開発を語るうえで，2023～2024年の2年間は歴史に残る年となった．2023年にアルツハイマー病に対する抗体医薬レカネマブが承認され，2024年には第2の抗体医薬であるドナネマブが承認されるとともに，筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）に対するメコバラミン，家族性ALSに対する核酸医薬トフェルセンが相次いで承認された．この2年に限らず，2015年にALSに対してエダラボンが承認されて以来10年足らずのうちに，数多の神経変性疾患・神経筋疾患に対する疾患修飾療法が次々と実用化され，名実ともにゲームチェンジが起きている．
こうした目まぐるしい治療法開発の背景に，病態解明の進展があることは言うまでもない．ひと言で言えば，研究と開発の距離が縮まったということになる．では，なぜ両者が近づいたのか．第1に，次世代シーケンサーやiPS細胞，イメージング，データサイエンスなどの研究手法が高度化し，病態の本質に迫る知見が積み重ねられたことがあげられる．第2に，治療モダリティの進化が重要な開発のエンジンとなっている．すなわち，アンチセンス核酸やsiRNA（small interfering RNA），遺伝子導入などの広義の遺伝子治療や抗体医薬などが現在の創薬の主体となっており，疾患に直接関わる遺伝子・タンパク質に作用する治療法が実用化されている．このことは，技術革新が医療を変えることを如実に示すとともに，疾患の原因を探索する研究が治療法開発にとっていかに重要かを物語っている．第3に，創薬をめぐるビジネスモデルの変遷があげられる．2000年代から，創薬の中心は高血圧や脂質異常症といった患者数の多い生活習慣病から希少疾患・難病へとパラダイムシフトしており，特に米国のバイオテックとよばれるベンチャー企業・スタートアップが創薬を推進している．
今まさにわれわれは，神経変性疾患が治療可能な疾患になるという時代の転換期の真っただ中にいる．本特集では，病態・治療に関する研究がいかに進歩し，さらにこれからどのような展望があるのか，それぞれの疾患や研究手法について，第一線で活躍する先生方にまとめていただいた．これを読んだ皆さんが神経変性疾患の研究に今以上に興味を持っていただき，次の10年を切り開いてくださることを祈っている．
勝野雅央
名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学
神経変性疾患の研究・開発を語るうえで，2023～2024年の2年間は歴史に残る年となった．2023年にアルツハイマー病に対する抗体医薬レカネマブが承認され，2024年には第2の抗体医薬であるドナネマブが承認されるとともに，筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）に対するメコバラミン，家族性ALSに対する核酸医薬トフェルセンが相次いで承認された．この2年に限らず，2015年にALSに対してエダラボンが承認されて以来10年足らずのうちに，数多の神経変性疾患・神経筋疾患に対する疾患修飾療法が次々と実用化され，名実ともにゲームチェンジが起きている．
こうした目まぐるしい治療法開発の背景に，病態解明の進展があることは言うまでもない．ひと言で言えば，研究と開発の距離が縮まったということになる．では，なぜ両者が近づいたのか．第1に，次世代シーケンサーやiPS細胞，イメージング，データサイエンスなどの研究手法が高度化し，病態の本質に迫る知見が積み重ねられたことがあげられる．第2に，治療モダリティの進化が重要な開発のエンジンとなっている．すなわち，アンチセンス核酸やsiRNA（small interfering RNA），遺伝子導入などの広義の遺伝子治療や抗体医薬などが現在の創薬の主体となっており，疾患に直接関わる遺伝子・タンパク質に作用する治療法が実用化されている．このことは，技術革新が医療を変えることを如実に示すとともに，疾患の原因を探索する研究が治療法開発にとっていかに重要かを物語っている．第3に，創薬をめぐるビジネスモデルの変遷があげられる．2000年代から，創薬の中心は高血圧や脂質異常症といった患者数の多い生活習慣病から希少疾患・難病へとパラダイムシフトしており，特に米国のバイオテックとよばれるベンチャー企業・スタートアップが創薬を推進している．
今まさにわれわれは，神経変性疾患が治療可能な疾患になるという時代の転換期の真っただ中にいる．本特集では，病態・治療に関する研究がいかに進歩し，さらにこれからどのような展望があるのか，それぞれの疾患や研究手法について，第一線で活躍する先生方にまとめていただいた．これを読んだ皆さんが神経変性疾患の研究に今以上に興味を持っていただき，次の10年を切り開いてくださることを祈っている．
はじめに（勝野雅央）
疾患別の最新研究
1．バイオマーカーからみたアルツハイマー病の病態と診断─疾患修飾薬時代の診断基準（池内 健）
KeyWords アルツハイマー病（AD），診断基準，バイオマーカー，疾患修飾薬，併存病理
2．新時代を迎えたアルツハイマー病の治療法開発─抗アミロイド療法を中心に（小野賢二郎）
KeyWords アルツハイマー病（AD），アミロイド仮説，アミロイドβ（Aβ），レカネマブ，ドナネマブ
3．Tauopathyの分子病態と創薬戦略（下中翔太郎）
KeyWords tauopathy（tau病），tauタンパク，異常凝集，低温電子顕微鏡法（Cryo-EM），tau-strain
4．バイオマーカーからみたパーキンソン病の病態（波田野 琢・服部信孝）
KeyWords パーキンソン病，α-シヌクレイン（aS），ニューロフィラメント軽鎖（NfL），ドパミントランスポーター，PET，MRI
5．パーキンソン病に対する疾患修飾療法の開発の現状（池中建介）
KeyWords パーキンソン病（PD），疾患修飾療法，α-シヌクレイン（αSyn），バイオマーカー
6．多層的動的均衡システムの破綻として捉えるALSと治療戦略（山岸拓磨・他）
KeyWords 筋萎縮性側索硬化症（ALS），ロバスト性，脆弱性，トレードオフ
7．進化する球脊髄性筋萎縮症の研究─病態解明と革新的治療法の実現へ（飯田 円）
KeyWords 神経筋疾患，アンドロゲン受容体（AR），リュープロレリン，バイオマーカー
8．リピート伸長変異による脊髄小脳変性症─明らかになる遺伝的知見と分子病態（藤野雄三・永井義隆）
KeyWords ポリグルタミン病，ノンコーディングリピート病，リピート関連非AUG翻訳（RAN翻訳），RNAシャペロン，アルギニン
9．多系統萎縮症の分子病態と治療開発（三井 純）
KeyWords 多系統萎縮症（MSA），ゲノムワイド関連解析（GWAS），COQ2遺伝子，コエンザイムQ10（CoQ10）
10．神経変性と自己免疫：病態のオーバーラップ─神経変性と自己免疫（大野陽哉・他）
KeyWords IgLON5抗体関連疾患，アルツハイマー病（AD），パーキンソン病（PD），T細胞，ミクログリア
研究開発手法の最前線
11．神経変性疾患に対する核酸医薬（佐橋健太郎・勝野雅央）
KeyWords アンチセンス核酸（ASO），低分子干渉RNA（siRNA），脊髄性筋萎縮症（SMA），筋萎縮性側索硬化症（ALS），遺伝性トランスサイレチン型アミロイドーシス
12．神経超希少疾患に対する個別化アンチセンス核酸医薬開発（中山東城）
KeyWords アンチセンス核酸（ASO），希少疾患，N-of-1個別化創薬
13．神経変性疾患における血液のオミクス解析いろは（中杤昌弘）
KeyWords 血液，白血球，オミクス，マルチオミクス，トランスオミクス，疫学
14．神経筋変性疾患に応用可能なさまざまなゲノム解析手法（石浦浩之）
KeyWords ショートリード解析，ロングリード解析，シングルセル解析，シングル核解析，オミクス解析
15．霊長類を用いたアルツハイマー病次世代動物モデルの進展（城宝大輔・他）
KeyWords コモン・マーモセット，アルツハイマー病（AD）動物モデル，アミロイドβ，プレセニリン1（PSEN1），TALEN
16．iPS創薬が拓く治療法開発（足立雅浩・他）
KeyWords iPS細胞，iPS創薬，神経変性疾患，オルガノイド
17．神経回路網から紐解く神経変性疾患の病態UPDATE（花川 隆）
KeyWords 安静時機能結合，アルツハイマー病（AD），パーキンソン病（PD），レビー小体型認知症（DLB）
18．神経変性疾患の創薬を支える臨床研究・治験（橋詰 淳・勝野雅央）
KeyWords 神経変性疾患，臨床試験，先制医療，マスタープロトコール，市販後臨床研究
サイドメモ
Aβプロトフィブリルの歴史
低温電子顕微鏡法（Cryo-EM）
Cryptic exon（隠れエクソン）
リピトーム解析
遺伝子単位の検定
NLRP3インフラマソーム
核酸医薬の創薬への応用
エピゲノムワイド関連研究（EWAS）
ノックイン技術
TALEN
ニューロフィラメント軽鎖（ニューロフィラメントL）
オルガノイド
安静時機能結合ネットワーク（RSN）
疾患別の最新研究
1．バイオマーカーからみたアルツハイマー病の病態と診断─疾患修飾薬時代の診断基準（池内 健）
KeyWords アルツハイマー病（AD），診断基準，バイオマーカー，疾患修飾薬，併存病理
2．新時代を迎えたアルツハイマー病の治療法開発─抗アミロイド療法を中心に（小野賢二郎）
KeyWords アルツハイマー病（AD），アミロイド仮説，アミロイドβ（Aβ），レカネマブ，ドナネマブ
3．Tauopathyの分子病態と創薬戦略（下中翔太郎）
KeyWords tauopathy（tau病），tauタンパク，異常凝集，低温電子顕微鏡法（Cryo-EM），tau-strain
4．バイオマーカーからみたパーキンソン病の病態（波田野 琢・服部信孝）
KeyWords パーキンソン病，α-シヌクレイン（aS），ニューロフィラメント軽鎖（NfL），ドパミントランスポーター，PET，MRI
5．パーキンソン病に対する疾患修飾療法の開発の現状（池中建介）
KeyWords パーキンソン病（PD），疾患修飾療法，α-シヌクレイン（αSyn），バイオマーカー
6．多層的動的均衡システムの破綻として捉えるALSと治療戦略（山岸拓磨・他）
KeyWords 筋萎縮性側索硬化症（ALS），ロバスト性，脆弱性，トレードオフ
7．進化する球脊髄性筋萎縮症の研究─病態解明と革新的治療法の実現へ（飯田 円）
KeyWords 神経筋疾患，アンドロゲン受容体（AR），リュープロレリン，バイオマーカー
8．リピート伸長変異による脊髄小脳変性症─明らかになる遺伝的知見と分子病態（藤野雄三・永井義隆）
KeyWords ポリグルタミン病，ノンコーディングリピート病，リピート関連非AUG翻訳（RAN翻訳），RNAシャペロン，アルギニン
9．多系統萎縮症の分子病態と治療開発（三井 純）
KeyWords 多系統萎縮症（MSA），ゲノムワイド関連解析（GWAS），COQ2遺伝子，コエンザイムQ10（CoQ10）
10．神経変性と自己免疫：病態のオーバーラップ─神経変性と自己免疫（大野陽哉・他）
KeyWords IgLON5抗体関連疾患，アルツハイマー病（AD），パーキンソン病（PD），T細胞，ミクログリア
研究開発手法の最前線
11．神経変性疾患に対する核酸医薬（佐橋健太郎・勝野雅央）
KeyWords アンチセンス核酸（ASO），低分子干渉RNA（siRNA），脊髄性筋萎縮症（SMA），筋萎縮性側索硬化症（ALS），遺伝性トランスサイレチン型アミロイドーシス
12．神経超希少疾患に対する個別化アンチセンス核酸医薬開発（中山東城）
KeyWords アンチセンス核酸（ASO），希少疾患，N-of-1個別化創薬
13．神経変性疾患における血液のオミクス解析いろは（中杤昌弘）
KeyWords 血液，白血球，オミクス，マルチオミクス，トランスオミクス，疫学
14．神経筋変性疾患に応用可能なさまざまなゲノム解析手法（石浦浩之）
KeyWords ショートリード解析，ロングリード解析，シングルセル解析，シングル核解析，オミクス解析
15．霊長類を用いたアルツハイマー病次世代動物モデルの進展（城宝大輔・他）
KeyWords コモン・マーモセット，アルツハイマー病（AD）動物モデル，アミロイドβ，プレセニリン1（PSEN1），TALEN
16．iPS創薬が拓く治療法開発（足立雅浩・他）
KeyWords iPS細胞，iPS創薬，神経変性疾患，オルガノイド
17．神経回路網から紐解く神経変性疾患の病態UPDATE（花川 隆）
KeyWords 安静時機能結合，アルツハイマー病（AD），パーキンソン病（PD），レビー小体型認知症（DLB）
18．神経変性疾患の創薬を支える臨床研究・治験（橋詰 淳・勝野雅央）
KeyWords 神経変性疾患，臨床試験，先制医療，マスタープロトコール，市販後臨床研究
サイドメモ
Aβプロトフィブリルの歴史
低温電子顕微鏡法（Cryo-EM）
Cryptic exon（隠れエクソン）
リピトーム解析
遺伝子単位の検定
NLRP3インフラマソーム
核酸医薬の創薬への応用
エピゲノムワイド関連研究（EWAS）
ノックイン技術
TALEN
ニューロフィラメント軽鎖（ニューロフィラメントL）
オルガノイド
安静時機能結合ネットワーク（RSN）
