やさしさと健康の新世紀を開く 医歯薬出版株式会社

第2版の序文
 薬理学の学習は,2つの理由でたいへん難しい.第一は,薬理学は学際的科学であり,基礎医学,臨床医学の知識を必要とするからである.医学部において薬理学を受講中の学生は,解剖学,生理学,生化学,微生物学,病理学のような基礎医学の関連科目を現在,習っている最中であるか,まだ習っていないかであり,内科学をはじめとする臨床医学の講義はまだ始まっていない.したがって,薬物が処方される対象の病気疾患に,まだ,不案内である.歯学部,薬学部,さらにコメディカルの学部においては,状況はさらに厳しいであろう.第二に,より根本的理由は,薬理学の原理が明確に提示されないことである.最初の授業あるいは教科書の第1章は,薬理学は薬物の作用,すなわち,薬物とヒトの身体との相互作用を研究する学問であるということが述べられるに過ぎない.これは薬理学の定義であって原理ではない.したがって,本書において,われわれは薬理学の2つの基本原理を提唱したい.第一には,大部分の薬物の標的は機能たんぱく質である.特に,酵素,受容体,イオンチャネル,トランスポータであり,第二には,薬物は一方では発散する多様な作用を起こすとともに,他方では同一の作用に収束するということである.
 薬理学の原理に関するこれらのアイデアを,日本薬理学雑誌(114:316,1999)に発表し,多くの先生方にディベートいただいた(1999年から2000年にかけ,同誌のコレスポンデンスに掲載されている).これを契機として,2001年に「薬物の効き方を科学する」を書いた.これは,医学,歯学,薬学,獣医学,コメディカル分野のさらに勉学を深めたい学部学生と大学院学生のために著わしたが,意外にも薬理学の教員側から好評を得た.これを整理し,J.Pharmocol.Sci.(96:95,2004)で骨子を述べた.しかし,初版には書き足りないところや間違いもあり,出版後も重版を目指して書き進めてきた.また,学問の進歩が著しく,出版以来6年間を経過したので,ここに本書の作製に至った.さらに,内容をより適切に表わす書名に変更し,内容もほとんどすべて書き直した.一方,同じ主旨で,“Molecular Targets of Drugs:Divergent and Convergent Actions of Drugs”をTraditional Chinese Medicine of Shanghai Uviversityから出版した.また,部分的なトピックスはMolecular Medicine(2004,中山書店)に連載した.
 この本は,いわゆる,網羅的な教科書ではないので,重要な薬物についてはどこかで言及するようにはしたけれども,われわれの考えを強調するために焦点を絞った主題について記述している.さらに,関連性はあるが直接的ではない項目について短いものをコラム,薬物開発の興味深い経緯などをエピソード,また,薬物の発散・収束を示すスキームと多くの図,表を挿入した.
 最初にも記載したように,この本の2つの基本的アイデア,「薬物の標的はたんぱく質である」と「薬物は生理機能を変化させる」は,われわれが大阪大学医学部第二薬理学教室に在任中(1975〜1985)に和田 博教授が再三,口にされていたことである.しかし,非常に残念なことに,和田教授は2003年6月21日にご逝去された.したがって,この本を深甚の敬意と感謝をもって故和田 博教授のご霊前に捧げたい.

第1版の序文
 くすりは,現代社会に生きる人にとって避けて通ることのできないものである.そして,医療の中で薬物*1の占める役割も非常に大きい.「くすり」といえば,すぐに病気の治療を連想するが,薬物は,必ずしも病気を治すためだけにあるのではない.むしろ,今日では,薬物は,生体の生理的反応のメカニズムやその制御機構の解明のために用いられ,そのほうがある意味でより重要である.なぜなら,新しいメカニズムが明らかになると,それをターゲットにした新しい薬物が開発されるからである.しかし,薬物は,なにかスッキリしないベールに包まれているような気がする人が多いのではなかろうか.
 医学,歯学や,薬学,獣医学を専攻する学生諸君にとってもそうであろう.特に,医・歯学部の学生諸君には,薬理学は理解しにくい,薬物名*1と化学構造式*2がたくさん出てくる,覚えにくいと,あまり評判のよい科目ではないようである.おそらく病気をよく知らないことも,その一因であろう.また,薬学部の学生諸君にとっては,生物系科目として興味深く,国家試験でも薬理学からの出題が多い重要な科目であるが,薬物の作用点である生体の機能との関連がわかりにくいと,これまた,難しいと感じているようである.それは,上述のような薬理学の二面性を反映している.すなわち,これと対応して,薬理学の教育方法にも2通りがある.一つは病気の治療に重点をおいた説明であり,もう一つは薬物を中心にその作用機序を解説していく方法である.実際の薬理学の講義は,この両者を合い混ぜて行われている.いずれにしても,学生諸君にとって最初は覚えることばかりで,薬理学を一通り理解してからでないと全体像がつかめないきらいがある.また,薬理学の講義が,背景となる解剖学,生化学,生理学,各臨床医学の説明に終始してしまうと,薬理学のアイデンティティーは何かということになる.どうすれば薬理学を理解しやすく,かつ興味深いものにすることができるだろうか.
 本書は,主に医学部,歯学部の学生諸君のサブテキストとなるような視点で記述した.臨床ではすべての診療科で薬物を使用するので,薬物とは切っても切れない縁があるし,薬物は見方を変えれば諸君が医師・歯科医師になったときの商品*3(適切な表現ではないが)でもあるから,それについて広範な知識をもつことは,プロフェッショナルの責務である.もし,薬学部,獣医学部の学生諸君や,医師,歯科医師,薬剤師の方々の知識の整理に,さらにはコメディカルの方や,薬物に興味をおもちの一般の方々にもお読みいただけるなら,望外の喜びである.
 本書では,筆者らが薬物についてこれまで培ってきた考えをまとめた.ポイントは,次の2つである.第一に,薬物は究極的には,生体を構成する種々の分子,中でも主にたんぱく質(III章)に作用し,その結果,生体固有の生理的反応に影響している(IV章)という共通点で理解できるということである.このことを例示することが本書の目的で,すべての薬物を網羅するつもりはない.しかし,なるべく多くの薬物にどこかで触れるように心がけた.第二に強調したかったのは,自明のことであるが,副作用は薬物そのものの作用であるということである(V章).誤解を恐れず極言すれば,副作用のない薬物はない.しかし,このことは,しばしば無視され,薬物にかける期待が大きすぎることがある.そこで副作用を起こす,強めるさまざまな要因をまとめた.
 それらを踏まえ,それまでの薬物治療を一新したようなエポックメーキングな薬物の開発を,背景,経過,今後への展開を含めてエピソードとした.それ自体が興味あるのみならず,薬物の開発について多くのことをわれわれに教えてくれるからである.また,本文の流れとは少々外れる関連事項をコラムあるいは脚注として数多く加えた.読者は,エピソード,コラム,脚注にとらわれず,本文のみを読んで,まず,全体を理解してほしい.脚注も短いコラムと考えていただくとよい.エピソード,コラムは,それだけ読んでもわかるように配慮した.
 本書のII・III章とIV章では,一部でかなりの重複がみられるが,ある程度,重なっていたほうがわかりやすいのではと考えている.さらに,II・III章で個別に記載したものを,IV章で全体の中で位置づけるというつもりもある.換言すれば,II・III章は作用点からみた薬理学で,IV章は治療面からみた薬理学である.従来の教科書はいずれか一方の見方で記述され,他方の見方は,読者側の自主努力による再編集が期待されていた.つまり,学習とはこの重複をみずから行うことによって成り立っていたともいえる.しかし,昨今ではこのような自主努力を期待することが難しくなり,ここにあえて,この重複を甘受したものをつくりあげた.さらにいわせてもらえれば,執筆する側としても教科書でないがゆえに,全体を網羅する必要がないゆえに,それぞれの章ではその観点に徹することができたのではなかろうか?このような著者の考え方を念頭において,本書を読んでいただけると幸いである.
 ただ,薬物の理解のためには整理された知識をもつことが大切であり,また,一つの統一的視点のもとに個々の薬物を位置づけることができれば,役に立つと考えられる.繰り返しになるが,上述のように本書では,薬物は生体成分,主にたんぱく質に作用すること,そして生理的な反応に影響することの2点を強調し,これを統一して考え,それに基づいた薬理学を提言したい*4.この点に関して,教授の定年間近い渡邉の反省と,教授に着任したばかりの上崎の抱負が一致したので,十分な議論のうえに一つの提案をすることは意義あることと考え,出版に踏み切った.屋上に屋することのないことを願っている.もとより,筆者らの力量不足は否めないが,上記の視点で書かれた本はあまりないように思えるので,将来,より整理し洗練できれば,あるいはどなたかがしてくだされば,と考え,本書を上梓することとした.したがって,記述の内容は,先人の業績に負うところがほとんどで,参考にした主な文献を記載したが,耳から聞いたことも記したので,これらについては個々に謝辞を述べられなかったことをご了解いただきたい.本書を通読して,多くの貴重なご指摘を頂いた柳沢輝行教授に深甚の謝意を表したい.
 ただし,筆者らの知識不足,思い込みなどによる間違いがあると思うので,読者諸賢にご指摘いただければ幸いである.なお,未筆になったが,編集の過程で大変お世話になった医歯薬出版(株)に感謝申し上げたい.
 *1もし,一つの疾患に一つの薬物しか効かないとしたら,学生諸君は覚えることが少なくて試験には楽であろうが,患者さんには不幸なことである.すなわち,その薬物にアレルギー反応を示すとしたら,その患者さんには使えないことになる.
 *2本書では,化学構造式をあまり示さなかった.これは,構造式が重要でないということでなく,単に,どの薬理学の教科書にも記載されているため,できるかぎり省略したにすぎない.
 *3将来を考えると,良い悪いは別にして,日本においても医薬分業が進むはずである.そうなると,医者にとってくすりは「商品」ではなく道具になる.薬剤師にとっては商品であるが.
 *4日本薬理学雑誌のコレスポンデンス〔日薬理誌,114,316(1999)〕に,このことを書き,多くの先生にディベートして頂いたことも,執筆の刺激となった.
I. 薬物は,どのように作用するか
 A. 薬物はこのように作用する
 B. 薬物は生体分子に作用する
  1.高分子物質に作用する薬物
  2.物理化学的に作用する薬物
  3.補充するため用いる薬物
 C. 薬物は発散的,収束的な作用をもつ
  1.一つの薬物が発散的に作用する
  2.いくつかの薬物が同じ作用に収束する
  3.大部分の薬物は発散的,収束的に作用して効力を発揮する
II. 薬物は,たんぱく質に作用する
 A. 酵素に作用する薬物
  1.生理活性物質の代謝にかかわる酵素
  2.生体成分の代謝にかかわる酵素
  3.微生物の代謝酵素に作用する薬物
 B. 受容体を標的とする薬物
  1.Gたんぱく質共役型受容体(GPCR)
  2.チロシンキナーゼ型受容体
  3.細胞質/核内受容体
 C. イオンチャネルを標的とする薬物
  1.リガンド依存性イオンチャネル
  2.電位依存性イオンチャネル
 D. トランスポータを標的とする薬物
  1.イオンポンプ
  2.イオントランスポータ
  3.生理活性物質のトランスポータ
  4.薬物・代謝物トランスポータ
III. 薬物は,発散・収束作用をもっている
 A. 消化管の疾患に用いられる薬物
  1.便秘・下痢に用いられる薬物(下剤,便秘治療薬・止痢薬)
  2.過敏性大腸症候群(IBS)/炎症性大腸疾患(IBD)に用いられる薬物
  3.消化性潰瘍の治療に用いられる薬物
  4.嘔吐を抑えるために用いられる薬物(制吐薬)
  5.消化管運動の促進に用いられる薬物(消化管運動促進薬,健胃薬)
 B. 心血管系の疾患に用いられる薬物
  1.血圧を下げるために用いられる薬物(高血圧症治療薬,抗高血圧薬)
  2.狭心症の治療に用いられる薬物(虚血性心疾患治療薬)
  3.心不全の治療に用いられる薬物〔強心薬(慢性うっ血性心不全治療薬)〕
  4.不整脈の治療に用いられる薬物(抗不整脈薬)
  5.血小板機能を抑制するために用いられる薬物(血小板凝集阻害薬,抗血小板薬)
  6.ショックに用いられる薬物
  7.貧血に用いられる薬物
 C. 炎症・免疫系の疾患に用いられる薬物
  1.気管支喘息の治療に用いられる薬物(抗気管支喘息薬)
  2.慢性関節リウマチに用いられる薬物(抗リウマチ薬)
  3.免疫を抑制するために用いられる薬物(免疫抑制薬)
  4.痛み,発熱,炎症を抑えるために用いられる薬物(消炎・鎮痛・解熱薬)
  5.風邪症候群に用いられる薬物
  6.痛風の治療に用いられる薬物
 D. 中枢神経系の疾患に用いられる薬物
  1.パーキンソン病の治療に用いられる薬物(抗パーキンソン病薬)
  2.てんかんの治療に用いられる薬物(抗てんかん薬,けいれん性疾患治療薬)
  3.うつ病の治療に用いられる薬物(抗うつ薬)
  4.偏頭痛に用いられる薬物
 E. 感染症と癌に用いられる薬物
  1.細菌感染症の治療に用いられる薬物(抗細菌薬)
  2.ウイルス感染症の治療に用いられる薬物(抗ウイルス薬)
  3.真菌感染症の治療に用いられる薬物(抗真菌薬)
  4.癌の治療に用いられる薬物(抗腫瘍薬)
 F. 代謝・内分泌系の疾患に用いられる薬物
  1.糖尿病の治療に用いられる薬物(抗糖尿病薬)
  2.甲状腺機能を抑えるために用いられる薬物(抗甲状腺薬)
  3.骨粗鬆症の治療に用いられる薬物
  4.高脂血症の治療に用いられる薬物(抗高脂血症薬)
  5.肥満症に用いられる薬物(抗肥満薬)
 G. 生殖器・泌尿器系の疾患に用いられる薬物
  1.不妊症に用いられる薬物(不妊治療薬)
  2.子宮収縮・弛緩に用いられる薬物
  3.排尿障害に用いられる薬物

 謝辞
 参考文献
 あとがき
 略号・索引

コラム
 I-01 薬物の作用と副作用
 I-02 中枢神経系作用薬の基礎的,臨床的研究の小史:薬物開発の方向
 I-03 たんぱく質性薬物
 I-04 創薬
 I-05 消毒と滅菌
 I-06 ヒ素中毒
 I-07 薬物の標的による分類
 I-08 亜鉛欠乏症
 I-09 生理的活性物質
 II-01 合剤
 II-02 重症筋無力症
 II-03 化学,生物兵器
 II-04 アセチルコリンエステラーゼの立体構造とドネペジル
 II-05 アスピリン・ジレンマ
 II-06 内分泌器官としての腎臓,心臓,血管,脂肪細胞
 II-07 プロドラッグ
 II-08 カルモジュリン
 II-09 血液循環
 II-10 トロンボポイエチン
 II-11 薬物輸送体としての血漿アルブミン
 II-12 ヘパリン
 II-13 6-メルカプトプリン(6-MP)/アロプリノール:核酸代謝阻害薬
 II-14 アシドーシスとアルカローシス
 II-15 アルコール依存症
 II-16 β-ラクタマーゼ
 II-17 リガンド
 II-18 パウル・エールリッヒ(Paul Ehrlich)(1854-1915)
 II-19 用量-反応曲線
 II-20 Scatchard plot
 II-21 眼薬理学
 II-22 汗腺の交感神経支配
 II-23 キノコ中毒
 II-24 エピネフリン逆転現象
 II-25 受容体の脱感作(Desensitization)
 II-26 膜安定化作用
 II-27 メラトニン
 II-28 薬物応答の種差:ヒスタミンを例として
 II-29 遺伝子ノックアウトによる生理的機能の解明:ヒスタミン系を例として
 II-30 非鎮静性H1ブロッカーの構造的特徴
 II-31 EPAとDHA
 II-32 ペプチド受容体
 II-33 中毒と依存
 II-34 モルヒネ乱用
 II-35 脳腸ペプチド
 II-36 メチルキサンチン
 II-37 内因性カンナビノイド
 II-38 ANP,BNP,CNP
 II-39 筋力増強薬(ドーピング)
 II-40 ピルとホルモン補充療法
 II-41 沼正作(1929-1992)
 II-42 ニコチン
 II-43 ヘキサメトニウム・マン
 II-44 ベンゾジアゼピン
 II-45 細胞内Ca遊離の機構:CICC(RyR)とIP3R
 II-46 悪性高熱症
 II-47 パッチクランプ法
 II-48 テトロドトキシン
 II-49 Kチャネルの構造解析
 II-50 嚢胞性線維症(Cystic Fibrosis)
 II-51 筋収縮のCa2+による調節メカニズム
 II-52 ホスホランバン
 II-53 バーター症候群とギテルマン症候群
 II-54 Na+/H+-エクスチェンジャー(NHE,アンチポータ)の阻害薬
 II-55 覚醒剤
 II-56 アクアポリン
 III-01 スモン病
 III-02 ヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori:H.pylori)
 III-03 逆流性食道炎(GERD)
 III-04 宇宙酔い
 III-05 ダンピング症候群
 III-06 Evidence-Based Medicine(EBM)/ALLHAT
 III-07 心筋梗塞の治療
 III-08 治療的薬物濃度測定(TDM)
 III-09 TIA(Transient Cerebral Ischemic Attack)(一過性脳虚血発作)
 III-10 喘息遺伝子
 III-11 PET(ポジトロン・エミッション・トモグラフィー)
 III-12 デポ,徐放剤
 III-13 抗体薬
 III-14 Th/Th2バランス
 III-15 自然免疫と獲得免疫
 III-16 構造-活性相関
 III-17 薬物吸収におけるpHの役割
 III-18 ヒスタミン中毒
 III-19 モノアミン神経系
 III-20 再生医学
 III-21 MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine)
 III-22 うつ病のモノアミン仮説
 III-23 クロルプロマジンとイミプラミンの化学構造
 III-24 薬物における立体化学の重要性
 III-25 三環系抗うつ薬の種々の受容体への結合
 III-26 高血圧性チーズ反応(Hypertensive Cheese Reaction)
 III-27 麦角アルカロイド
 III-28 虚血性脳障害(脳卒中)
 III-29 細菌感染症における抗菌薬治療の開始
 III-30 ペニシリンショック
 III-31 結核
 III-32 ファルマコゲノミックス
 III-33 レボフロキサシン
 III-34 年齢と薬物
 III-35 殺菌的,静菌的抗生物質
 III-36 ストレプトマイシン難聴
 III-37 インフルエンザ
 III-38 血液製剤によるAIDSの発生
 III-39 インターフェロン
 III-40 遺伝子治療
 III-41 Quality of life(QOL)
 III-42 カヘキシー
 III-43 癌化学療法における多剤併用療法
 III-44 抗腫瘍薬の耐性のメカニズム
 III-45 L-アスパラギナーゼ療法
 III-46 破骨細胞
 III-47 死亡率
 III-48 不育症
 III-49 避妊薬
 III-50 多嚢腫性卵巣症候群(PCOS)
 III-51 尿の貯蔵と排泄の神経支配
 III-52 前立腺肥大症
エピソード
 I-01 全身麻酔薬
 I-02 エタノール
 I-03 カプトプリル:アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬
 II-01 炭酸リチウム:抗そう病薬
 II-02 タクロリムス:免疫抑制薬
 II-03 ユビキチン/プロテアソーム
 II-04 組織型プラスミノーゲンアクチベーター:血栓溶解薬
 II-05 ワルファリン:経口抗凝固薬
 II-06 シトクロムP-450(CYP)と薬物相互作用
 II-07 プラバスタチン:抗高脂血症薬
 II-08 アレキサンダー・フレミング(1889-1951)とペニシリンの発展
 II-09 クロルプロマジン:抗精神病薬
 II-10 内因性オピオイド
 II-11 ジヒドロピリジン:Caアンタゴニスト
 III-01 シメチジン:H2ブロッカー
 III-02 ニトログリセリン(三硝酸グリセリン):抗狭心症薬
 III-03 エリスロポイエチン:腎性貧血治療薬
 III-04 アスピリン:鎮痛・解熱・抗炎症薬を越えて
 III-05 レボドパ:パーキンソン病治療薬
 III-06 神経変性疾患
 III-07 薬理遺伝学(Pharmacogenetics)
 III-08 抗細菌薬の発展
 III-09 細胞周期と抗癌薬
 III-10 微小管/チュブリン