抗凝固薬の適正な使い方／医歯薬出版株式会社

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抗凝固薬の適正な使い方

発行時参考価格 4,200円

総頁数：344頁
判型：B5判
発行年月：2000年3月
ISBN978-4-263-73092-8
注文コード：730920

内容紹介

投与の難しい抗凝固薬の適正な使い方を，ワルファリン中心に解説．各種血栓症治療薬を網羅し，新しい抗凝固薬についても記述した，臨床医必携のハンドブック．

序文

序

　昭和37年（1962年）4月，新潟大学第一内科へ入局し，血液学専攻の臨床医として多忙な毎日を送っていたある日，当時の主任教授の故西川光夫教授が『心筋梗塞の患者の治療に新しく抗凝固療法があるが，今後この方面が進歩発展すると考える．君がこれをやりたまえ』と指導された．ところで私は医学部の最終学年次に父をクモ膜下出血で失ったので，将来，脳卒中を専攻しようと決意していた．
　経口抗凝固療法はジクマロール（ワルファリン）を服用するが，その過剰用量では出血をきたして生命を脅かすものであると知り，早速の第一例の使用経験は勉強して不安のうちに無事well controlのトロンボテスト値を得たことが昨日のごとく想起される．そこで私は全国のどの研究施設でこの経口抗凝固療法がなされているかを探索し，基礎的研修から勉強を開始することを決意し，昭和38年（1963年）5月に東京大学第一内科血液凝固研究班を訪れた．
　上記のごとくワルファリン服用の経口抗凝固療法は，トロンボテスト測定でモニターされ，従来のプロトロンビン時間測定は肝機能検査法の一つと理解されていた．このプロトロンビン時間測定には市販『組織トロンボプラスチン・ガイギー』を使用していたが，東京大学での研修終了後は家兎脳より試作した私製組織トロンボプラスチンを用い，入院血友病患者（第VIII因子欠乏症）の診断は私一人による血液凝固研究班であったことより約2週間の時間を要した．一方，この組織トロンボプラスチンを用いる凝固時間測定値はその製品の質に依り『バラツキ』が大きく臨床的意義の決定に困惑した．ところで今日では入手したトロンボテストはキット化されており，容易に治療安全域を提供するので臨床医には安心して受け入れられて広く使用されている．
　さて，本格的高齢化社会を迎え，各種血栓症での抗凝固療法経験例を重ねるうちに，併用薬剤によりワルファリンの血中濃度が変動し，薬動力学的見地からアルブミンと強力な親和性を有するブコロームを併用することからトロンボテスト値が安定することを知り，新潟大学在職当時から臨床的に出血のリスクをなくした投与法を行ってきている．
　時代は進み，ワルファリン投与法のモニタリングも用手法測定から多項目自動分析器による測定と変化した．同時にプロトロンビン時間やトロンボテストは使用するトロンボプラスチンの種類や機器により測定値が変動することが判明した．これによりワルファリン投与量の相異がもたらされて出血あるいは血栓のリスクが惹起されることになった．一方，今日のごとく交通機関の発達により世界が狭くなり，各個人が利用する診療機関も世界的に拡大されるに至ったことから，経口抗凝固療法のモニタリングの標準化が必要になった．
　英国の畏友Poller氏は早くからかかる事実に注目してISI/INRシステムを唱導してきた．私ども，本書の編者はわが国においてもこのISI/INRシステム導入により経口抗凝固療法の適正化を企画し，国際会議（国際血栓止血学会，国際臨床化学会，国際血液学会など）や国内開催各種関連学会に研究報告し続けてきた．
　本書がここに完成されることにより経口抗凝固療法の安全化がもたらされることを臨床医として喜びたい．なお，本書には臨床使用可能な各種血栓症治療薬を網羅し，臨床医の手元に置く便利なハンドブックとなることを期待している．
　本書の出版に当たり，ISI/INRシステム研究にご協力を賜った医療関係業界の皆様および医歯薬出版の担当者諸氏に深甚なる感謝の念を表する．
　2000年1月　富山医科薬科大学　臨床検査医学教室　櫻川信男

刊行によせて

　日本人の著者らによる新しい抗凝固療法に関する本の出現は，一つのランドマークであり，抗凝固薬への期待が世界的に高まっている現在，時宜を得た出版であります．
　この本はワルファリン治療に関するものだけではなくヘパリン，アンチトロンビンIIIやプロテアーゼ阻害薬などの新しい抗凝固薬に関しても書かれています．
　多くの国の病院や診療所では，抗凝固療法のモニタリングや管理の必要性を痛感しています．この本を読めば，臨床医，臨床検査技師の方々など日常抗凝固療法に関わっている人々が疑問に感じている点に関して答えてくれることでしょう．抗凝固療法の必要性の高まりにつれて，国によっては今まで病院で行われていた抗凝固療法がかかりつけ医，看護婦，臨床検査技師，薬剤師の手に委ねられようとしています．この本はそういうスタッフの要求にも応じてくれます．
　抗凝固薬の歴史は1916年にさかのぼります．McLeanという医学生が組織トロンボプラスチンの性状を研究しているときに，この物質が驚くことに強力な抗凝固物質を含んでいることを発見しました．ヘパリンの名の由来はこの物質が肝臓に豊富に含まれていることからきています．初期の粗製されたヘパリンは経静脈投与時に強い副作用をもっており，ようやく1930年代になってはじめて純粋なヘパリンが精製され，血栓症へ臨床応用されました．ヘパリンの限界は，経静脈的に投与しなければならないことと，半減期の短いことでした．しかし，この物質はその後50年間使われ続け，やっと10年ほど前に改良型で半減期が長く，凝固第Iia因子や第Xa因子に特異的に作用する低分子ヘパリンに置き換わり始めたばかりです．
　1930年代アメリカにおいてウシのスイートクローバー病の原因がクマリン化合物によることが発見されてから，経口抗凝固療法が世に出たのは1940年代のことでした．ワルファリンはウイスコンシン大学同窓会研究財団（Wisconsin Alumni Research Foundation）の頭文字を取ったものですが，抗凝固療法の代名詞として使われるようになりました．しかし，この薬剤は，臨床検査所における厳密な凝固学的検査と投与の臨床的な技量がないと潜在的に大きな危険をはらんでいます．投与量が多すぎれば出血の合併症が生じますし，少なければ血栓症を防げません．
　クマリンの最初の臨床試験は1950年代になって熱狂的な期待の下に心筋梗塞を対象に行われました．しかし，十分な抗凝固療法のコントロールが行われておらず，1960年代に入って批判されてしまいました．また，ちょうどこの頃北米大陸はじめ色々な国で臨床検査の方法が大きく変わったことも手伝って益々混乱に拍車をかけました．トライアルのはじめのうちはプロトロンビン時間測定に用いられたトロンボプラスチン試薬は自家製の人間の脳組織由来のものでしたが，後に便利さのためほとんどが市販の家兎の脳組織由来のものに取って替わられました．これらの試薬は例外なくその製造過程で血清中の活性化された凝固因子を含んでいました．したがってこの試薬はワルファリンに反応する4つの凝固因子のうち第VII因子や第X因子には敏感ではありませんでした．ワルファリンを処方する医師のかかわらないところで，真の目標とするプロトロンビン時間比や活性値を大幅に行き過ぎてしまい，出血の合併症が多数生じてしまいました．
　1960年代になってイギリスでは，基準化された人間の脳由来の試薬（マンチェスター試薬）が国家の定めた試薬としてすべての病院において用いられるようになりました．オランダにおいてはウシの脳由来の試薬を用いたトロンボテストが広く使われるようになりました．したがって，これらの2つの国においては抗凝固療法の強さはそれほどではありませんでした．1978年になってカナダのHirshが歴史的な臨床研究を行いました．イギリスと北米でおのおのその典型的な治療域で抗凝固療法を行い比較する無作為化研究です．その結果，北米での抗凝固薬の過剰投与が明らかとなりました．このことが，現在ほとんどの疾患に推奨されているINRの治療域が2.0～3.0に設定されていることの遠因となっています．
　1980年代になっても，世界の異なった地域においてワルファリンの投与量に倍もの差があるという事実は，主にプロトロンビン時間の測定に用いられるトロンボプラスチン試薬間に多大な差が存在することからきていました．プロトロンビン時間測定の標準化がイギリスにおいて1968年にスタートしました．British Ratioと呼ばれる国定試薬とレポートシステムによるものです．この経験と国際血液学標準化委員会（ICSH）の協力により，1983年WHOがプロトロンビン時間のゴールドスタンダードとして国際標準比（INR）を提唱するに至ったのです．現在INRシステムはほとんどの国で採用されています．この原理は用手法により60検体のワルファリン治療患者血漿と20検体の健常者血漿の測定によりその検査室で用いられている試薬とWHOの国際標準試薬（IRP）の比較を行い，IRPに対するその試薬の鋭敏度を回帰分析により求めることで，この鋭敏度を国際鋭敏度（ISI）と呼びます．このISIがわかるとINRはプロトロンビン比をISI乗することにより求められます．INRシステムの登場とISIの小さい家兎由来のトロンボプラスチン試薬の登場により，より安全な抗凝固療法が可能になりました．
　このことが，より安全な低用量のワルファリン療法を普及させることになり，最近の世界的な抗凝固療法の普及にはずみをつけています．
　しかしながら，問題点としては，抗凝固薬の投与量を決める人たちが割合に無頓着であることです．すなわち，専門のセンターでも全測定中の半数近くが正しいINRの治療域に入っていないようなことがよくあります．INRが2.0未満では血栓症の頻度が劇的に高くなりますし，3.5を超えますと出血の合併症が増加します．したがって，INRを治療域内にもって行くことが非常に大切です．今後は臨床試験の最中に患者がどれくらいINRの至適範囲に入っていたかを記載する方法をとるべきです．
　ひとつのよい動きは，最近ヨーロッパで行われているEuropean Concerted Action on Anticoagulation（ECAA）のコンピューターを用いたワルファリンの投与量決定法です．これは，経験豊富な医師の投与量決定の判断をより確かなものにします．
　今後さらなる評価が必要ですが，増大する経口抗凝固療法の需要に合致し，かつ精度を損なわないための別の面からのアプローチとしては，患者が家庭でプロトロンビン時間をモニターできる在宅療法の導入があります．技術の発達により全血を用いて測定できるようになります．患者も簡単に測定法を学ぶことができます．次なるステップは自己測定に加えてワルファリン服用量の自己決定です．これらの信頼性に関しては現在検討中です．
　これらの発展は，やはりWHOのISI/INRシステムの普及にあります．
　今回，櫻川信男氏と上塚芳郎氏，青崎正彦氏，和田英夫氏が，日本の第一級の著者を集めて，この大切な本の出版に努力されましたことは特筆すべきことです．
　1999年11月，マンチェスターにて　Leon Poller　（上塚芳郎訳）

第1章　ワルファリン……1
　第1節　ワルファリン療法の基礎知識……1
　　OVERVIEW……1
　　　1．ワルファリンの薬理……6
　　　2．ワルファリンの投与方法，モニタリングと治療域……19
　　　3．ワルファリンとISI/INRシステム……38
　　　4．ISI/INRシステムとINRの有用性と問題点……46
　　　5．ISI/INRシステムにおける測定用機器・試薬……52
　　　6．凝固系分子マーカーの変動……58
　　　7．ヘパリン併用療法，抗血小板薬併用療法……65
　　　8．ワルファリン療法における合併症とその予防・治療……75
　　　9．副作用と薬物相互作用……83
　　　10．ワルファリン療法と生活管理……103
　　　11．ワルファリン療法の注意点（手術，妊娠・授乳など）……111
　　　12．小児のワルファリン療法と投与基準……116
　　　13．癌治療とワルファリン療法……127
　　　14．骨代謝に及ぼすビタミンKの効果とワルファリンの影響……134
　　　15．ワルファリン抵抗性……140
　第2節　ワルファリンによる血栓症・塞栓症の予防と治療……145
　　OVERVIEW……145
　　　1．末梢静脈血栓症……153
　　　2．肺塞栓症……159
　　　3．心房細動……165
　　　4．脳卒中，TIA（一過性脳虚血発作）……173
　　　5．心臓弁膜症，人工弁置換術後……180
　　　6．心筋梗塞の二次予防，一次予防……186
　　　7．心　筋　症……192
　　　8．抗リン脂質抗体症候群……197
　　　9．血栓性素因（プロテインC，プロテインS，アンチトロンビン欠乏症）……204
第2章　ヘパリン・低分子量へパリン……211
第3章　アンチトロンビン……233
第4章　合成蛋白分解酵素阻害薬……243
　　OVERVIEW……243
　　　1．アルガトロバン……246
　　　2．メシル酸ガベキサート（FOY）……257
　　　3．メシル酸ナファモスタット……261
第5章　精製蛇毒……277
第6章　新しい抗凝固薬……285
　　OVERVIEW……285
　　　1．ヒルジン，ヒルログ……294
　　　2．ヘパラン硫酸……301
　　　3．活性化プロテインC……309
　　　4．トロンボモジュリン……316

索引……325

著者所属/略歴 ※本書が刊行された当時のものです．現在とは異なる場合があります．

【編者略歴】
櫻川信男　さくらがわのぶお
　1966年　新潟大学医学部大学院終了
　現　在　富山医科薬科大学医学部臨床検査医学講座
青崎正彦　あおさきまさひこ
　1966年　東京医科歯科大学医学部卒業
　現　在　国立横浜病院臨床研究部・循環器科
上塚芳郎　うえつかよしお
　1977年　北里大学医学部卒業
　現　在　東京女子医科大学循環器内科，医療・病院管理学
和田英夫　わだひでお
　1978年　三重大学医学部卒業
　現　在　三重大学医学部臨床検査医学

【執筆者】（五十音順）
青崎正彦　国立横浜病院臨床研究部
朝倉英策　金沢大学医学部高密度無菌治療部
家子正裕　北海道医療大学歯学部内科
石丸　新　東京医科大学第二外科
岩井武尚　東京医科歯科大学医学部第一外科
岩出和徳　国立横浜病院循環器科
岩嵜友視　東京医科歯科大学医学部第一外科
上塚芳郎　東京女子医科大学循環器内科
内田毅彦　国立横浜病院循環器科
内山真一郎　東京女子医科大学附属脳神経センター神経内科
大森久子　国立横浜病院循環器科
小笠原定雅　東京女子医科大学成人医学センター
岡嶋研二　熊本大学医学部臨床検査医学
小澤哲夫　富山医科薬科大学医学部臨床検査医学
小代正隆　鹿児島県立大島病院外科
河合裕子　北光記念病院循環器科
工藤龍彦　東京医科大学八王子医療センター心臓血管外科
小池隆夫　北海道大学医学部第二内科
後藤信哉　東海大学医学部循環器内科
阪田光彦　広島国際大学臨床工学科
櫻川信男　富山医科薬科大学医学部臨床検査医学
重松　宏　東京大学医学部血管外科
島田和幸　自治医科大学循環器内科
白幡　聡　産業医科大学小児科
菅野範英　東京都立大久保病院外科
杉本充彦　奈良県立医科大学小児科
鈴木宏治　三重大学医学部分子病態学
高松純樹　名古屋大学医学部附属病院輸血部
辻　肇　京都府立医科大学第二内科
寺岡　慧　東京女子医科大学第三外科
中川雅夫　京都府立医科大学第二内科
中野　赳　三重大学医学部第一内科
松尾武文　兵庫県立淡路病院
松尾　汎　国立循環器病センター病院心臓血管内科
御館靖雄　金沢大学医学部第三内科
水野　修　自治医科大学循環器内科
森　美貴　三重県赤十字血液センター
森田隆司　明治薬科大学薬学部生体分子学教室
矢津卓宏　三重大学医学部第一内科
山下倫生　東京女子医科大学循環器内科
山田典一　三重大学医学部第一内科
吉岡　章　奈良県立医科大学小児科
和田英夫　三重大学医学部第二内科

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櫻川信男・青崎正彦・上塚芳郎・和田英夫　編／朝倉英策・家子正裕・石丸新・岩井武尚・岩出和徳・岩嵜友視・内田毅彦・内山真一郎・大森久子・小笠原定雅・岡嶋研二・小代正隆・工藤龍彦・小池隆夫・後藤信哉・阪田光彦・重松宏・島田和幸・白幡聡・菅野範英・杉本充彦・鈴木宏治・高松純樹・辻肇・寺岡慧・中川雅夫・中野赳・松尾武文・松尾汎・水野修・森美貴・森田隆司・矢津卓宏・山田典一・吉岡章　著

抗凝固薬の適正な使い方

内容紹介

序文

目次

著者所属/略歴 ※本書が刊行された当時のものです．現在とは異なる場合があります．

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