序文
現在，先進諸国における平均閉経年齢はおよそ51～52歳である．
大部分のエストロゲンは発育する卵胞より分泌されるため，卵胞発育率が低下することを卵巣機能が低下すると言い，すなわちエストロゲン分泌の低下を意味する．思春期完成後に卵胞発育がある限度を超えて減少すると閉経し，閉経後は低または無エストロゲン状態が続く．
最近，欧米および近隣アジアから，女性の一生の健康が正常範囲の閉経年齢の違いによっても左右され得るというデータが発表されている．それほどに女性の健康はエストロゲンに依存していると言える．エストロゲンによる皮膚，中枢神経系，脂質代謝，骨代謝などへの保護的作用は女性の健康維持，機能維持のうえでこれまで考えられていたよりさらに重要であることが確認されつつある．
したがって，閉経が通常の範囲を超えて若い年齢で起こった場合には，エストロゲン減少に伴う健康上の諸問題は顕著となり，またかつて絶対不妊と言われた卵巣性の不妊をともなう．
早発卵巣不全（premature ovarian insufficiency：POI）とは正常の思春期の完成を見た後，卵巣機能が正常の範囲を超えて低下し，生殖機能および健康維持に支障をきたす状態を意味し，現在，臨床的には40歳未満の高ゴナドトロピン性無月経と定義している．POIの発症率は地域差，民族差があるが世界各国からの報告により，およそ1～3.8％とされ決して稀な病態ではない．
POIはエストロゲン欠乏による虚血性心疾患，脳梗塞，骨折，認知症の罹患率の上昇をともない，女性の健康に大きな負荷を与える．さらに，POIの診断は女性に生殖機能を早期に失ったことによる喪失感を与え，多くの症例は精神的負荷を背負って生活している．
しかし，POIの患者の多くが医療機関に受診していないと思われ，POIに伴う健康上の問題の多くは適切な医療により解決できるものであるという認識が患者側，医療側の両者に不足していることが大きな問題と言える．
POIの病因は染色体異常から，遺伝子変異，自己免疫，感染症と多岐にわたり，個々の症例はそれらの因子に起因する健康上の問題も抱えている．主治医として婦人科医はこれらの合併症，原疾患への対応にそれぞれの専門医とともに努めなければならない．
一方で，上記の諸原因によるPOIの発症メカニズムの解明は卵巣の老化のメカニズムそのものの解明につながる可能性があり，生殖医療にかかわるものにとって興味の尽きない研究対象であると言える．
POIに伴う不妊についてはヨーロッパ生殖医学会（ESHRE）のガイドラインでも現在のところ卵子提供以外に有効な治療法はないと述べているように，これまで排卵誘発などの効果は証明されていなかった．
最近，我々のグループは血中ホルモン値を適正に保ちながら卵巣高刺激法を長期に続けることによりPOIに伴う不妊でも，進行性の病態の一定の段階までは一般の不妊治療とほぼ同等の生産率が得られることを証明した．不妊治療のうえで最も重要なことは早期診断，早期治療であることは言うまでもない．
POI不妊治療の開発は患者の高齢化にともない不妊治療の主なターゲットとなりつつある卵巣予備能低下（diminished ovarian reserve：DOR）を呈する患者の治療に応用でき，不妊治療に重要な進歩をもたらす可能性がある．
これまで『早発卵巣不全』と題した教科書，成書は少なくとも本邦では発行されておらず，本書発行の意義は大きいと考える．
本書ではPOIに関する最新の情報を伝えるよう努力したが，卵巣機能の生理学的低下，POIに関する遺伝子変異，POIと骨代謝，エストロゲンと皮膚，POIと脂質代謝，ホルモン補充療法，POI不妊治療におけるIVA，iPS細胞を使った技術の応用など最新技術応用の今後の展望に関しては本邦における各々の分野の専門家の方に現状の解説をお願いした．多大な時間を割いてご執筆いただいた各著者に深く感謝申し上げたい．
本書の刊行が，女性の一生の健康サポートを担う不妊および婦人科診療，循環器科，整形外科を専門とする医師，看護師，心理士など，すべての医療スタッフおよび遺伝学，免疫学等の専門家各位の臨床，研究の一助としてお役に立つことを願う．
本書を目にされるPOIの患者様方には早発卵巣不全と診断されても，適切な医療を受けることにより，通常の健康を保って生活できることを是非お伝えしたい．
本書の刊行がPOIという重荷に苦しむ患者様方の健康維持，挙児の希望に医療が今よりもよりよくお応えできるようになる一つのステップとなれば望外の幸せである．
［あとがき］
本書の計画から執筆，校正に1年以上を要した．この間，当初の企画より一貫してご助力頂いた医歯薬出版の岩永勇二さんに深謝いたします．
また，これまで共にPOIの治療を進めてきたローズレディースクリニックの医師，看護師，胚培養士，検査スタッフ，医療事務スタッフ，事務スタッフに，また本書に関する秘書業務をしてくれた石井千佳子さん，パラシオ風音さん，神岡絵梨さんに感謝いたします．
2025年12月
石塚文平
現在，先進諸国における平均閉経年齢はおよそ51～52歳である．
大部分のエストロゲンは発育する卵胞より分泌されるため，卵胞発育率が低下することを卵巣機能が低下すると言い，すなわちエストロゲン分泌の低下を意味する．思春期完成後に卵胞発育がある限度を超えて減少すると閉経し，閉経後は低または無エストロゲン状態が続く．
最近，欧米および近隣アジアから，女性の一生の健康が正常範囲の閉経年齢の違いによっても左右され得るというデータが発表されている．それほどに女性の健康はエストロゲンに依存していると言える．エストロゲンによる皮膚，中枢神経系，脂質代謝，骨代謝などへの保護的作用は女性の健康維持，機能維持のうえでこれまで考えられていたよりさらに重要であることが確認されつつある．
したがって，閉経が通常の範囲を超えて若い年齢で起こった場合には，エストロゲン減少に伴う健康上の諸問題は顕著となり，またかつて絶対不妊と言われた卵巣性の不妊をともなう．
早発卵巣不全（premature ovarian insufficiency：POI）とは正常の思春期の完成を見た後，卵巣機能が正常の範囲を超えて低下し，生殖機能および健康維持に支障をきたす状態を意味し，現在，臨床的には40歳未満の高ゴナドトロピン性無月経と定義している．POIの発症率は地域差，民族差があるが世界各国からの報告により，およそ1～3.8％とされ決して稀な病態ではない．
POIはエストロゲン欠乏による虚血性心疾患，脳梗塞，骨折，認知症の罹患率の上昇をともない，女性の健康に大きな負荷を与える．さらに，POIの診断は女性に生殖機能を早期に失ったことによる喪失感を与え，多くの症例は精神的負荷を背負って生活している．
しかし，POIの患者の多くが医療機関に受診していないと思われ，POIに伴う健康上の問題の多くは適切な医療により解決できるものであるという認識が患者側，医療側の両者に不足していることが大きな問題と言える．
POIの病因は染色体異常から，遺伝子変異，自己免疫，感染症と多岐にわたり，個々の症例はそれらの因子に起因する健康上の問題も抱えている．主治医として婦人科医はこれらの合併症，原疾患への対応にそれぞれの専門医とともに努めなければならない．
一方で，上記の諸原因によるPOIの発症メカニズムの解明は卵巣の老化のメカニズムそのものの解明につながる可能性があり，生殖医療にかかわるものにとって興味の尽きない研究対象であると言える．
POIに伴う不妊についてはヨーロッパ生殖医学会（ESHRE）のガイドラインでも現在のところ卵子提供以外に有効な治療法はないと述べているように，これまで排卵誘発などの効果は証明されていなかった．
最近，我々のグループは血中ホルモン値を適正に保ちながら卵巣高刺激法を長期に続けることによりPOIに伴う不妊でも，進行性の病態の一定の段階までは一般の不妊治療とほぼ同等の生産率が得られることを証明した．不妊治療のうえで最も重要なことは早期診断，早期治療であることは言うまでもない．
POI不妊治療の開発は患者の高齢化にともない不妊治療の主なターゲットとなりつつある卵巣予備能低下（diminished ovarian reserve：DOR）を呈する患者の治療に応用でき，不妊治療に重要な進歩をもたらす可能性がある．
これまで『早発卵巣不全』と題した教科書，成書は少なくとも本邦では発行されておらず，本書発行の意義は大きいと考える．
本書ではPOIに関する最新の情報を伝えるよう努力したが，卵巣機能の生理学的低下，POIに関する遺伝子変異，POIと骨代謝，エストロゲンと皮膚，POIと脂質代謝，ホルモン補充療法，POI不妊治療におけるIVA，iPS細胞を使った技術の応用など最新技術応用の今後の展望に関しては本邦における各々の分野の専門家の方に現状の解説をお願いした．多大な時間を割いてご執筆いただいた各著者に深く感謝申し上げたい．
本書の刊行が，女性の一生の健康サポートを担う不妊および婦人科診療，循環器科，整形外科を専門とする医師，看護師，心理士など，すべての医療スタッフおよび遺伝学，免疫学等の専門家各位の臨床，研究の一助としてお役に立つことを願う．
本書を目にされるPOIの患者様方には早発卵巣不全と診断されても，適切な医療を受けることにより，通常の健康を保って生活できることを是非お伝えしたい．
本書の刊行がPOIという重荷に苦しむ患者様方の健康維持，挙児の希望に医療が今よりもよりよくお応えできるようになる一つのステップとなれば望外の幸せである．
［あとがき］
本書の計画から執筆，校正に1年以上を要した．この間，当初の企画より一貫してご助力頂いた医歯薬出版の岩永勇二さんに深謝いたします．
また，これまで共にPOIの治療を進めてきたローズレディースクリニックの医師，看護師，胚培養士，検査スタッフ，医療事務スタッフ，事務スタッフに，また本書に関する秘書業務をしてくれた石井千佳子さん，パラシオ風音さん，神岡絵梨さんに感謝いたします．
2025年12月
石塚文平
1章 卵巣老化の概論
（伊藤正則）
卵巣の組織学的な変化
ホルモン分泌量の変化
性ステロイドホルモン
AMH
卵原細胞と卵母数の変化
女性の年齢の増加による妊孕力の低下と卵子の質的低下
染色体不分離
ミトコンドリア機能の低下
ミトコンドリアDNA（mtDNA）の欠失
フリーラジカルスカベンジング機能の低下
テロメアの長さとテロメラーゼ活性
2章 正常閉経と女性の健康
（石塚文平）
正常自然閉経年齢
閉経年齢に与える社会-経済-life style要因
自然閉経年齢と関連する遺伝子
閉経年齢と女性の健康
3章 早発卵巣不全の定義・診断基準・頻度
（石塚文平）
定義，病名の変遷
診断基準
鑑別診断
発症頻度
4章 DOR（卵巣予備能低下）の定義と頻度
（水口雄貴）
DORの定義
DORの頻度
5章 POIの病因
まえがき（石塚文平）
5-1 染色体異常（榊原秀也）
遺伝性POIの病因
染色体異常によるPOI
5-2 遺伝子変異（深見真紀）
POIと単一遺伝子バリアント
症候群性POI（syndromic POI）の発症に関与する遺伝子バリアント
合併症を伴わないPOI（非症候群性POI，特発性POI）の発症に関与する遺伝子バリアント
POIのリスクに関連する遺伝子多型
POIの遺伝子診断
今後の展望
5-3 自己免疫（石塚文平）
5-4 医原性POI（洞下由記・鈴木 直）
［原因・病態］
卵巣腫瘍手術によるPOI
悪性腫瘍治療によるPOI
5-5 感染症（石塚文平）
6章 POIの症候学，合併症
まえがき（石塚文平）
6-1 血管運動神経症状（石塚文平）
血管運動神経症状（hot flush）
6-2 心理-神経学的症状（石塚文平）
エストロゲンの神経保護作用
心理的症状
認知機能障害
6-3 II型糖尿病（石塚文平）
6-4 骨代謝（寺内公一）
エストロゲン低下による脆弱性骨折リスクの増大
POIの背景を構成する種々の病態が骨代謝に与える影響
6-5 脂質異常（若槻明彦）
脂質異常症と粥状硬化
脂質濃度の経年的変化
エストロゲン低下と脂質代謝
脂質異常症の検査と診断基準
脂質管理目標値
脂質異常症の治療
6-6 エストロゲンと皮膚（植木理恵）
エストロゲン受容体（ER α，ER β）の皮膚の分布
エストロゲンが関わる皮膚変化
6-7 POIおよびPOIに対するHRTと乳がん，子宮内膜がん（石塚文平・髙松 潔）
乳がん
子宮内膜がん
7章 治療
7-1 ホルモン補充療法（HRT）（髙松 潔）
早発卵巣不全におけるホルモン補充療法の必要性
HRTとは？
POI女性へのHRTの効果
POI女性に推奨されるHRTのレジメン
7-2 不妊治療
i．これまでの排卵誘発の試みと新たな展開（石塚文平）
POI症例の自然妊娠率
不妊治療の試み
卵子提供（oocyte donation：OD）
POI症例における妊孕性温存
我々の長期卵巣高刺激法（ローズ法）
ii．新たに開発されつつある治療法（drug free IVAを中心に）（田中佑佳・河村和弘）
背景
IVA
Drug-free IVA
PRP卵巣内注入療法
iii．医原性POIの治療（洞下由記・鈴木 直）
妊孕性温存医療の方法
妊孕性温存医療の支援体制
挙児希望がない医原性POIにおけるフォローアップ
iv．DOR（卵巣予備能低下）の治療（水口雄貴）
DORの治療戦略
DORの治療
実際の治療戦略
v．ヒトiPS細胞から生殖細胞を誘導する研究の現状と展望（野阪善昭・斎藤通紀）
哺乳類における卵母細胞の発生
マウス多能性幹細胞からのPGC様細胞誘導法の確立
マウス体外卵子作成の達成
マウス再構成卵巣システムの課題と卵巣体細胞を用いない新たな培養システム
ヒト多能性幹細胞からのヒトPGC様細胞誘導法の確立
霊長類特有の生殖細胞発生機構の発見と霊長類モデル動物カニクイザルの研究展開
ヒトおよびカニクイザル卵母細胞発生過程の体外再構成
ヒト多能性幹細胞由来の卵母細胞様細胞発生過程の体外再構成
xrOvaryの課題と哺乳類卵巣体細胞を用いない新たな培養システム
今後の展望/課題
7-3 心理的特徴とその支援（菅沼真樹・遠藤麻貴子）
早発卵巣不全と診断された女性の心理的特徴および直面しやすい課題
早発卵巣不全を抱える女性に対する心理支援の必要性
早発卵巣不全患者への心理的介入方法と効果
早発卵巣不全患者に対する心理支援の実際
索引
（伊藤正則）
卵巣の組織学的な変化
ホルモン分泌量の変化
性ステロイドホルモン
AMH
卵原細胞と卵母数の変化
女性の年齢の増加による妊孕力の低下と卵子の質的低下
染色体不分離
ミトコンドリア機能の低下
ミトコンドリアDNA（mtDNA）の欠失
フリーラジカルスカベンジング機能の低下
テロメアの長さとテロメラーゼ活性
2章 正常閉経と女性の健康
（石塚文平）
正常自然閉経年齢
閉経年齢に与える社会-経済-life style要因
自然閉経年齢と関連する遺伝子
閉経年齢と女性の健康
3章 早発卵巣不全の定義・診断基準・頻度
（石塚文平）
定義，病名の変遷
診断基準
鑑別診断
発症頻度
4章 DOR（卵巣予備能低下）の定義と頻度
（水口雄貴）
DORの定義
DORの頻度
5章 POIの病因
まえがき（石塚文平）
5-1 染色体異常（榊原秀也）
遺伝性POIの病因
染色体異常によるPOI
5-2 遺伝子変異（深見真紀）
POIと単一遺伝子バリアント
症候群性POI（syndromic POI）の発症に関与する遺伝子バリアント
合併症を伴わないPOI（非症候群性POI，特発性POI）の発症に関与する遺伝子バリアント
POIのリスクに関連する遺伝子多型
POIの遺伝子診断
今後の展望
5-3 自己免疫（石塚文平）
5-4 医原性POI（洞下由記・鈴木 直）
［原因・病態］
卵巣腫瘍手術によるPOI
悪性腫瘍治療によるPOI
5-5 感染症（石塚文平）
6章 POIの症候学，合併症
まえがき（石塚文平）
6-1 血管運動神経症状（石塚文平）
血管運動神経症状（hot flush）
6-2 心理-神経学的症状（石塚文平）
エストロゲンの神経保護作用
心理的症状
認知機能障害
6-3 II型糖尿病（石塚文平）
6-4 骨代謝（寺内公一）
エストロゲン低下による脆弱性骨折リスクの増大
POIの背景を構成する種々の病態が骨代謝に与える影響
6-5 脂質異常（若槻明彦）
脂質異常症と粥状硬化
脂質濃度の経年的変化
エストロゲン低下と脂質代謝
脂質異常症の検査と診断基準
脂質管理目標値
脂質異常症の治療
6-6 エストロゲンと皮膚（植木理恵）
エストロゲン受容体（ER α，ER β）の皮膚の分布
エストロゲンが関わる皮膚変化
6-7 POIおよびPOIに対するHRTと乳がん，子宮内膜がん（石塚文平・髙松 潔）
乳がん
子宮内膜がん
7章 治療
7-1 ホルモン補充療法（HRT）（髙松 潔）
早発卵巣不全におけるホルモン補充療法の必要性
HRTとは？
POI女性へのHRTの効果
POI女性に推奨されるHRTのレジメン
7-2 不妊治療
i．これまでの排卵誘発の試みと新たな展開（石塚文平）
POI症例の自然妊娠率
不妊治療の試み
卵子提供（oocyte donation：OD）
POI症例における妊孕性温存
我々の長期卵巣高刺激法（ローズ法）
ii．新たに開発されつつある治療法（drug free IVAを中心に）（田中佑佳・河村和弘）
背景
IVA
Drug-free IVA
PRP卵巣内注入療法
iii．医原性POIの治療（洞下由記・鈴木 直）
妊孕性温存医療の方法
妊孕性温存医療の支援体制
挙児希望がない医原性POIにおけるフォローアップ
iv．DOR（卵巣予備能低下）の治療（水口雄貴）
DORの治療戦略
DORの治療
実際の治療戦略
v．ヒトiPS細胞から生殖細胞を誘導する研究の現状と展望（野阪善昭・斎藤通紀）
哺乳類における卵母細胞の発生
マウス多能性幹細胞からのPGC様細胞誘導法の確立
マウス体外卵子作成の達成
マウス再構成卵巣システムの課題と卵巣体細胞を用いない新たな培養システム
ヒト多能性幹細胞からのヒトPGC様細胞誘導法の確立
霊長類特有の生殖細胞発生機構の発見と霊長類モデル動物カニクイザルの研究展開
ヒトおよびカニクイザル卵母細胞発生過程の体外再構成
ヒト多能性幹細胞由来の卵母細胞様細胞発生過程の体外再構成
xrOvaryの課題と哺乳類卵巣体細胞を用いない新たな培養システム
今後の展望/課題
7-3 心理的特徴とその支援（菅沼真樹・遠藤麻貴子）
早発卵巣不全と診断された女性の心理的特徴および直面しやすい課題
早発卵巣不全を抱える女性に対する心理支援の必要性
早発卵巣不全患者への心理的介入方法と効果
早発卵巣不全患者に対する心理支援の実際
索引
