やさしさと健康の新世紀を開く 医歯薬出版株式会社

序文
 7年前の1998年に,好評であった『別冊・医学のあゆみ 血液疾患 state of arts』の改訂第2版を刊行した.この版も大好評でよく利用されているという話を聞き,溝口秀昭先生(東京女子医科大学教授)を筆頭に編者一同たいへん喜んだ.しかし,2003年早々に故平井久丸先生(東京大学教授)と会い,改訂第3版を刊行すべく準備をはじめたときにはすでに進歩の著しい血液学の領域で5年が経過していた.さらに,残念なことに平成15年(2003)8月に畏友平井久丸先生が急逝された.ご逝去を衷心よりお悔やみ申し上げたい.このような事情で編集が遅れ,皆様にたいへんご迷惑をおかけすることとなった.平井先生の志を継ぎ,共同編者に小澤が加わり編集作業を再開した.
 近年,造血幹細胞や凝固線溶系因子の多彩な能力と役割が明らかになるにつれ,血液学は基礎研究および臨床応用ともに古典的血液学の枠を超えた内容に発展しつつある.このことを汲んで,第3版では第2版に比べさらに多くの項目について専門家に書いていただいた.しかし,血液学の最新のあゆみを包括的にまとめることが本書の目的であるので,教科書的にすべてを網羅することはあえて避けた.最近,トランスレーショナルリサーチという洒落た言葉がしばしば使われるようになっている.これまでの歴史を振り返ると基礎研究の臨床応用はかならずしも日本の研究者の得意とするところではないように思われる.そこで,第1章の病態生理の項目を,基礎研究と病態研究に分類することを試みた.
 周知のように,再生医学/再生医療が脚光を浴びるようになり,ES細胞や体性幹細胞の研究が大きな展開をみせている.なかでも純化法の確立によりin vivoにおいてもシングルセルレベルでの解析が可能となった造血幹細胞研究はつねに先導的役割を担ってきた.一方,凝固線溶血小板領域においては血小板由来因子のみならず,組織因子も血管新生に深く関与していること,さらに凝固線溶因子とその制御因子が細胞表面の複数のレセプターと反応して炎症反応や免疫反応の制御にまでかかわっていることが明らかにされた.止血制御に関するトピックのひとつとしては血栓性血小板減少性紫斑病の原因因子として,von Willebrand因子のプロセッシング酵素ADAMTS13の発見があげられる.
 著しい発展のみられる免疫学的手法,染色体検査法,遺伝子解析法が病型分類にも取り入れられ,2001年よりは悪性リンパ腫の分類にWHO分類が取り入れられた.また,網羅的ゲノム解析の新しい手法が導入され,造血システムや止血メカニズム,および,それらの異常による病態の分子レベルでの解明も一段と進んだ.今後はさらにポストゲノム時代として遺伝子異常が疾患の発症や病態にかかわるメカニズムを明らかにしていくことが重要であろう.
 治療面では,造血幹細胞移植領域でGVL効果を期待したミニ移植や臍帯血移植が活発に行われるようになり,また一方で,化学療法に加え,rituximabなどの抗体療法以外にも理論的なimatinibをはじめとする分子標的療法が華々しく登場した.血友病患者にしばしば出現するインヒビター対策としてrecombinant活性化第VII因子が導入された.血管が破綻して組織因子が露出した部位でのみこれと結合して凝固活性を発現することから,出血一般に対する新しい止血剤としても期待されている.欧米では活性プロテインC製剤が重症敗血症治療に延命効果の証明された薬剤として使用されはじめている.このように,サイエンスに基づいた治療が今後の大きな流れとなっていくのは間違いないと思われる.本書の構成は以上のような血液学研究の新しい潮流に沿った形となっている.
 本書で取り上げたテーマはいずれもその領域の第一線の専門家によりコンパクトに要点がまとめられている.現代の血液学の動きを手軽に把握するうえで血液専門家のみならず,多くの領域の皆様の研究と臨床応用に役立つものと信じている.
 2005年9月
 編者 坂田洋一 小澤敬也
第1章 病態生理に関する基礎的・臨床的研究:最近の進歩
 ■基礎研究
  1.造血システム―Overview(中内啓光)
  2.哺乳類の胚発生における造血と成体型造血幹細胞の起源(鬼塚和泉・他)
  3.造血幹細胞の未分化性維持機構(須田年生・新井文用)
  4.造血幹細胞のアッセイ法(依馬秀夫)
  5.造血因子/サイトカインとその受容体―最近の知見(尾崎勝俊)
  6.造血幹細胞のホーミングとmobilizationの分子機構―細胞間相互作用を含めて(薗田精昭)
  7.造血幹細胞/前駆細胞の分化メカニズム(中島秀明)
  8.骨髄幹細胞の可塑性(石川文彦・赤司浩一)
  9.間葉系幹細胞の性状と機能(梅澤明弘)
  10.多能性幹細胞と再生医学(六車ゆかり・安藤 潔)
  11.造血細胞におけるシグナル伝達系路:総論(黒川峰夫)
  12.造血細胞における転写因子:総論(松村 到・金倉 譲)
  13.ポリコーム遺伝子群と造血幹細胞(瀧原義宏)
  14.ポリコーム遺伝子 Bmi-1 による造血幹細胞制御(岩間厚志)
  15.HOX遺伝子と造血幹細胞(桐戸敬太)
  16.Notchシグナルと造血細胞(千葉 滋)
  17.Bach(BTB and CNC homology)転写因子の造血系細胞における機能(五十嵐和彦・武藤哲彦)
  18.E2Fと造血細胞(古川雄祐)
  19.酸素センサーとエリスロポエチン(今川重彦)
  20.ES細胞から血液細胞へ―再生医学に向けた展望(仲野 徹)
  21.ヒツジ体内におけるサル ES細胞由来の血液産生(花園 豊)
  22.NOD/SCID/γcnullマウスとその利用法(平松英文・平家俊男)
  23.レトロウイルステクノロジー―血液研究へのさまざまな応用(北村俊雄)
  24.Pセレクチン―最新トピックス(井上克枝・尾崎由基男)
  25.血小板β1インテグリン(鎌田徹治)
  26.血小板β3インテグリン―最近の進歩(冨山佳昭)
  27.Integrin-associated protein-構造と機能(藤元貴啓)
  28.P2受容体による血栓止血制御(尾崎由基男)
  29.血小板 GPIIb/IIIa複合体の立体構造(高木淳一)
  30.GPIb-IX-V複合体―最新トピックス(小田 淳)
  31.血小板 GPVI-最近の進歩(諸井将明)
  32.血小板スフィンゴ脂質(矢冨 裕)
  33.血小板蛋白チロシンリン酸化酵素(高山博史)
  34.血小板濃染顆粒分泌の分子メカニズム(白川龍太郎・堀内久徳)
  35.von Willebrand因子(半田 誠)
  36.VWF切断酵素(ADAMTS13)の構造と機能(副島見事)
  37.マイクロパーティクルによる血液凝固の活性化(浅沼邦洋・鈴木宏治)
  38.組織因子と血管構築(中川和憲・他)
  39.ビタミンK epoxide reductaseとビタミンK依存性炭酸固定反応(森田隆司)
  40.PAR-最近の進歩(丸山征郎)
  41.EPCRによる血栓制御(黒澤晋一郎)
  42.TFPI-最近の進歩(加藤久雄)
  43.血液凝固と糖脂質(出口 洋)
  44.組織プラスミノゲンアクチベータによる神経活動調節(浦野哲盟・永井信夫)
  45.Vascular remodelingと抗線溶系因子(松野浩之・石崎 明)
  46.細胞のロコモーションと線溶系(高橋 敬・岩崎香子)
 ■病態研究
  47.血液疾患に対する発生工学的アプローチ―転写因子GATA-1の機能破綻と血液疾患(清水律子・山本雅之)
  48.白血病モデル動物とその意義(本田浩章)
  49.血液疾患とテロメア(大屋敷純子)
  50.Fanconi貧血の分子機構(谷口俊恭)
  51.テロメラーゼ複合体遺伝子異常と骨髄不全症(山口博樹)
  52.再生不良性貧血の免疫病態(中尾眞二)
  53.発作性夜間血色素尿症(PNH)クローンの選択的拡大のしくみ(中熊秀喜)
  54.ゲノム不安定性と造血器腫瘍(石井秀始)
  55.c-Kitと急性白血病(水木満佐央・金倉 譲)
  56.FLT3 と急性白血病(直江知樹)
  57.AML-1 転座型白血病の発症機構(三谷絹子)
  58.AML/RUNX1 点突然変異と MDS-あらたな遺伝子学的 MDS分類の可能性(原田浩徳)
  59.アポトーシス抑制と急性白血病(犬飼岳史)
  60.Bimと白血病分子標的―サイトカイン依存性アポトーシスのキープレーヤー(稲葉俊哉・松井啓隆)
  61.FKHRL/FOXO3aと白血病(小松則夫)
  62.慢性骨髄増殖性疾患における Jakキナーゼの遺伝子変異(幣 光太郎・下田和哉)
  63.Hodgkinリンパ腫とリガンド非依存的 CD30 シグナル伝達の意義(渡邉俊樹)
  64.MALTリンパ腫の遺伝子異常(小林幸夫)
  65.未分化大細胞型リンパ腫とNPM-ALK(堀江良一)
  66.血管内大細胞型リンパ腫(Asian variantを含む)(村瀬卓平・中村栄男)
  67.マイナー組織適合抗原とアロ移植免疫反応(赤塚美樹)
  68.輸血関連急性肺障害(田崎哲典・大戸 斉)
  69.トロンボポエチンとそのレセプターの異常症(宮川義隆)
  70.May-Hegglin異常―原因,概念,診断(国島伸治)
  71.凝固因子過剰症と血栓(宮田敏行)
  72.第V,第VIII因子合併欠乏症の病因(山影 望・小嶋哲人)
  73.TAFIと血栓症(石井秀美)
  74.白血球と凝固線溶系のクロストーク(丸山征郎)
  75.リポプロテイン(a)と血栓症(一瀬白帝)
  76.血小板と癌転移(西川政勝)
  77.癌と細胞線溶(新谷憲治)
  78.動脈硬化と血小板・凝固線溶系(丸塚浩助・浅田祐士郎)
  79.サイトカインと血栓症(北島 勲)
  80.加齢・肥満に伴う血栓傾向(山本晃士)
  81.凝固因子ノックアウトマウス(水口 純)
  82.凝固制御因子ノックアウトマウス(松下 正)
  83.線溶系因子ノックアウトマウスと細胞性線溶(岡田清孝・松尾 理)

第2章 診断法をめぐる最近の進歩
 1.急性白血病・MDSの WHO分類(竹下昭裕・前川真人)
 2.悪性リンパ腫の WHO分類(竹内賢吾)
 3.染色体分析と FISH分析(谷脇雅史・西田一弘)
 4.遺伝子診断による MRD検出(今井陽一)
 5.Flow cytometryによる MRD検出(室井一男)
 6.白血病再発の指標としての WT1 の意義(杉山治夫)
 7.骨髄不全における微小 PNH血球の検出とその意義(中条達也)
 8.白血病のゲノム解析(間野博行)
 9.MDSのゲノム解析(小川誠司)
 10.悪性リンパ腫のゲノム解析(田川博之・瀬戸加大)
 11.M蛋白血症の鑑別診断―形質細胞の表面抗原解析と遺伝子発現プロファイリング(河野道生)
 12.移植後のキメリズム解析(徳永正浩・宮村耕一)
 13.テトラマーを用いたウイルス特異的 CTLの検出(谷ヶ崎 博・小島勢二)
 14.血液疾患の PET検査(佐藤俊彦)
 15.輸血後肝炎のウイルス学的診断(岡崎 仁・高橋孝喜)
 16.血小板マイクロパーティクル(野村昌作)
 17.ADAMTS13 活性測定法(小亀浩市)
 18.特異的検査法に基づくITP診断(桑名正隆)
 19.遺伝子多型と血栓,止血(一色郁子・村田 満)
 20.フィブリンモノマー・Dダイマー・白血球エラスターゼ分画フィブリン分解産物(窓岩清治・坂田洋一)

第3章 治療法をめぐる最近の進歩
 1.慢性骨髄性白血病に対する分子標的療法(永井 正)
 2.急性白血病に対する分子標的療法(松永卓也・新津洋司郎)
 3.急性前骨髄球性白血病に対する新規治療法(恵美宣彦)
 4.非 Hodgkinリンパ腫に対する分子標的治療(飛内賢正)
 5.CCR4 を分子標的とする難治性 T細胞性腫瘍に対する新規抗体療法(石田高司・上田龍三)
 6.多発性骨髄腫に対する分子標的療法(高徳正昭)
 7.Castleman病に対する抗 IL-6R抗体療法(西本憲弘)
 8.骨髄異形成症候群に対する分子標的療法の開発(宮崎泰司・朝長万左男)
 9.PNHに対する抗体医薬・補体阻害剤の開発(西村純一)
 10.トキシンを利用した標的療法の開発(東條有伸)
 11.新しい抗真菌薬と使い方(吉田 稔)
 12.骨髄バンクシステムの現状と課題(小寺良尚)
 13.同種骨髄移植―最近の動向(岡本真一郎)
 14.同種末梢血幹細胞移植―最近の動向(長藤宏司・原田実根)
 15.自家末梢血幹細胞移植―最近の動向(谷本光音)
 16.高齢者におけるミニ移植(森 慎一郎)
 17.固形癌に対するミニ移植(神田善伸)
 18.臍帯血移植の最近の動向(加藤俊一)
 19.臍帯血ミニ移植(宮腰重三郎)
 20.移植と組織適合性抗原(森島泰雄)
 21.母子間免疫寛容と HLA不一致移植(一戸辰夫)
 22.GVHDの対策と治療(今村雅寛)
 23.移植後再発・EBV感染に対するドナーリンパ球輸注(豊嶋崇徳)
 24.養子免疫遺伝子細胞治療(小野寺雅史)
 25.遺伝子導入法―最近の進歩(水上浩明)
 26.造血幹細胞遺伝子治療―現状と新規テクノロジー(久米晃啓)
 27.樹状細胞療法(門脇則光)
 28.骨髄細胞を用いた血管新生療法(吉岡 徹・池田宇一)
 29.革新的骨髄移植法の開発―灌流法と骨髄腔内骨髄移植(池原 進)
 30.臍帯血造血幹細胞の体外増幅システムとその応用(中畑龍俊・伊藤仁也)
 31.間葉系幹細胞(MSC)の造血幹細胞移植への応用―急性GVHD制御を中心に(小澤敬也)
 32.新しい抗血小板薬の展望(後藤信哉)
 33.ヘリコバクターピロリ除菌によるITP治療(藤村欣吾)
 34.アスピリン抵抗性(不応症)(大森 司)
 35.血友病遺伝子治療(三室 淳)
 36.血友病のインヒビター対策(嶋 緑倫)
 37.リコンビナント活性化第VII因子(VIIa)製剤(高松純樹)
 38.ヘパリン類似薬,および出番を待つ抗凝固薬(朝倉英策・他)
 39.抗凝固物質による炎症制御―その分子機序と臨床治療への応用(岡嶋研二)
 40.ワルファリン応答性の個人差とCYP2C9(越前宏俊)
 41.ふたたび脚光を浴びる血栓溶解薬―急性期虚血性脳卒中の血栓溶解療法(内山真一郎)
 42.新規抗血栓薬として注目の活性化プロテインCおよびトロンボモデュリン製剤(高橋芳右)

第4章 主要疾患:現況・病態・診断・治療
 1.再生不良性貧血―最新の診断と治療(浦部晶夫・壹岐聖子)
 2.慢性赤芽球癆(澤田賢一)
 3.発作性夜間血色素尿症(金丸昭久)
 4.骨髄異形成症候群(石川隆之)
 5.成人急性骨髄性白血病(AML)(宮脇修一)
 6.急性リンパ性白血病(大橋一輝・坂巻 壽)
 7.非定型的白血病(森 政樹)
 8.慢性骨髄性白血病(薄井紀子)
 9.慢性リンパ性白血病(塚崎邦弘)
 10.成人 T細胞性白血病(野坂生郷・麻生範雄)
 11.NK/T細胞リンパ腫(鈴木律朗・山口素子)
 12.顆粒リンパ球増多症(LGL白血病)(押味和夫)
 13.真性赤血球増加症(泉二登志子)
 14.本態性血小板血症(檀 和夫)
 15.原発性骨髄線維症(石川文彦・下田和哉)
 16.好酸球増多症候群(木崎昌弘)
 17.血球貪食症候群の診断と層別化治療(河 敬世)
 18.Hodgkinリンパ腫(加納康彦)
 19.濾胞性リンパ腫(小椋美知則)
 20.MALTリンパ腫(岸 賢治)
 21.マントル細胞リンパ腫(畠 清彦・他)
 22.びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫(堀田知光)
 23.Burkittリンパ腫(渡辺 隆)
 24.リンパ芽球性リンパ腫(山口素子・鈴木律朗)
 25.多発性骨髄腫(和泉 透)
 26.HIV感染症(照屋勝治)
 27.先天性血小板機能異常症―受容体異常(冨山佳昭)
 28.先天性血小板機能異常症/storage pool病(鈴木英紀)
 29.von Willebrand病の診断と治療(横山健次・半田 誠)
 30.家族性血小板減少症(石田陽治・古和田周吾)
 31.ITP(倉田義之)
 32.TTP・HUS(藤村吉博)
 33.血友病(田中一郎・吉岡 章)
 34.ビタミンK欠乏性出血症(白幡 聡)
 35.AT異常症(辻 肇)
 36.プロテインC,プロテインS欠乏症(岡田浩美・小嶋哲人)
 37.抗リン脂質抗体症候群渥美達也)
 38.VTEとoccult malignant disease(窓岩清治)
 39.ヘパリン起因性血小板減少症(宮田茂樹・山本晴子)
 40.旅行者血栓症(エコノミークラス症候群)(小林隆夫)
 41.新しい DICの概念と治療(和田英夫・坂口 茜)

サイドメモ目次
 造血前駆細胞活性の検討法
 Vascular nicheと osteoblastic niche
 RUと CRU
 EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis)
 Th1,Th2
 造血幹細胞(HSC)のニッチ
 SCID-repopulating cell(SRC)
 コミットメント(commitment)
 造血幹細胞の未分化性維持
 MAPCの培養方法
 ファルネシル化酵素阻害剤
 ポリコーム遺伝子群の名前の由来
 INK4a遺伝子
 Notchと腫瘍
 “Notch”という名称
 ストロマ細胞
 ヒトのヘマンジオブラスト
 造血幹細胞
 レトロウイルスベクター
 パッケージング細胞
 Pセレクチンの臨床応用
 Inside-out signalingと outside-in signaling
 MIDAS
 Inside-outシグナルと outside-inシグナル
 ect-ADP/ADPase(CD39)
 コラーゲンの構造と種類
 細胞膜とシグナル伝達
 ラフト(rafts)
 Munc13
 ワルファリン基礎研究の重要性
 抗敗血症薬,Xygrisィ
 Kunin
 GPIアンカー
 血中糖脂質
 静脈血栓症患者における
  血中グルコシルセラミド値の解析
 マイクロドメインと糖脂質
 NMDA受容体
 千鳥足とランダムウォーク
 ローテーターカフ(rotator cuff)
 GATA-1 転写因子
 p210BCR/ABLの発見から分子標的治療開発まで
 一本鎖テロメア DNA(3′-オーバーハング部分)
 Hoyeraal-Hreidarsson syndrome(HHS)
 微小 PNH型血球
 PNHと白血病発生
 エスケープ
 損傷に対する修復機能
 レセプター型チロシンキナーゼの活性化機構と活性化変異
 RUNXファミリー転写因子
 遺伝性家族性白血病
 mRNA安定性制御の分子メカニズム
 線虫の耐性幼虫形成と daf遺伝子
 サイトカインの細胞内シグナル伝達機構
 cHLと LPHLの起源と分類
 FISH法
 CD30 過剰発現と ALCL,HL
 CD30 過剰発現は NF-κBの恒常的活性化を誘導する
 血管内大細胞型リンパ腫(IVL)における接着分子と homing receptorの関与
 養子免疫療法
 May-Hegglin異常―過去と現在
 凝固VIII因子
 分子シャペロンと疾患
 Lysine結合部位(Lysine Binding Site:LBS)
 血小板数と癌との関連
 細胞線溶
 炎症性サイトカイン発現調節を担う転写因子 NF-κB
 アディポサイトカイン
 急性白血病の FAB分類
 多発性骨髄腫にみられる multiple IG gene translocation
 flow-FISH
 白血病の微小残存病変
 PNHモデルマウス
 アレイ CGH(array-based comparative genomic hybridization)
 Pax-5 遺伝子
 キメリズム解析の歴史
 CTLを利用した細胞療法の展開
 ウインドウピリオド
 HCVコア抗原
 ずり応力(shear stress)
 ADAMTS13? ADAMTS-13?
 白血球エラスターゼと急性前骨髄性白血病
 ヒ素の歴史
 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
 Castleman病の病因としての Kaposi's
  sarcoma-associated herpesvirus
 ヒト化抗 IL-6 受容体抗体
 RNAアプタマー
 深在性真菌症のガイドライン
 骨髄移植推進財団
 auto-PBSC
 SRC
 RIST後の拒絶と自家造血回復
 造血幹細胞移植を行わないリンパ球輸注療法
 日本臍帯血バンクネットワーク
 Grandmother theory
 母子間マイクロキメリズム
 急性 GVHD重症度分類
 新規急性 GVHD予防法
 新規急性 GVHD治療法
 慢性 GVHDと病型
 DLI後のマイナー抗原応答性 T細胞の動態
 ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV-TK)
 AAVの血清型
 自然免疫反応
 骨髄腔内骨髄移植法
 灌流法
 ヘリコバクターピロリ菌感染と全身性疾患
 クロピドグレル抵抗性
 第VIII因子の Bドメイン機能と第VIII因子治療遺伝子
 リコンビナント活性化第VII因子製剤の今後の方向は?
 アンチトロンビンI
 カプサイシン感受性知覚神経
 modified Rankin Score
 Therapeutic time window
 虚血性ペナンブラ
 APCレジスタンスと APC製剤の治療効果
 LDGL
 PNH診断に必要な特殊検査
 GPIアンカー型蛋白(CD59)の欠損血球膜への移転
 骨髄異形成症候群に対する新規治療薬剤
 白血病幹細胞(LSC)
 Leukemic stem cells
 CMLに対する薬物治療の効果判定基準
 B-CLLにおける免疫グロブリン重鎖遺伝子の体細胞高頻度突然変異
 Glucose transporter 1(GLUT-1)
 NK/T細胞リンパ腫の国際比較
 アグレッシブ NK細胞白血病
 真性赤血球増加症の治療薬
 Anagrelide
 Jak2
 FIP1L1-PDGFRα融合遺伝子
 Many faces of macrophage activation
 Helicobacter pylori感染の診断と治療(日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会)
 Hyper-CVAD療法
 経皮的椎体形成術(vertebroplasty)
 逆転写酵素阻害薬(NRTI)によるミトコンドリア障害
 服薬アドヒアランス
 GPVI
 α顆粒と濃染顆粒
 血小板タイプ VWD
 後天性 VWD
 巨核球造血・血小板造血
 新規 ADAMTS13 活性測定法の開発
 血友病の保因者診断
 ビタミン Kエポキシド還元酵素の発見
 栓友病
 APCレジスタンス(活性化プロテイン C抵抗性)
 プロテイン Cレセプター(endothelial protein C receptor)
 β2-glycoproteinI(β2-GPI)
 第VIII因子血中濃度と静脈血栓塞栓症との関連
 ヘパリン(heparin)
 組織因子(tissue factor)