はじめに
小野寺雅史
国立成育医療研究センター研究所成育遺伝研究部
現行の遺伝子治療は,紆余曲折はあったものの,現在では長足の進歩を遂げ,原発性免疫不全症や先天性代謝異常症に対する自己造血幹細胞を用いたex vivo遺伝子治療,白血病や悪性リンパ腫に対する末梢血T細胞を用いたCAR-T療法,血友病や神経・疾患に対するアデノ随伴ウイルスベクターを用いたin vivo遺伝子治療,固形腫瘍に対する増殖性ウイルスベクターを用いた腫瘍溶解ウイルス療法など,その有効性や安全性が臨床の場で実証され,その結果を受け複数の遺伝子治療に至っては医薬品としての承認を受けている.
また,GMP/GCTP適合性に基づくベクター製造技術の開発や次世代シークエンサーなどを用いた安全性評価系の確立もあり,これら技術革新の下,欧米では積極的に遺伝子治療の企業化に向けた取組みが行われている.さらに近年のゲノム編集技術の台頭と相俟って,現行の遺伝子治療の定義である“遺伝子による治療”にあらたな定義としての“遺伝子への治療”が追加される日も近い.
ただ,遺伝子治療薬という概念がいまだ新しく,また,それに伴う知見も乏しいことから,ややもすると過剰な規制を開発者や実施者に求めることもあり,ただ,その一方でこれまでにもベクター挿入による造血系腫瘍の発症例やウイルスベクターの過剰投与による免疫反応からの患者死亡例もあることから,今後もその安全性,有効性は幅広い観点から論議されるべきであり,さらにはゲノム編集の応用には単に安全性や有効性のみの観点からだけではなく,倫理性の観点からも社会的コンセンサスの下に論議される必要がある.
本特集では,遺伝子治療に関する基礎研究からその臨床応用ならびに規制および企業化にかかわる事項を第一線でご活躍の先生に執筆していただき,本特集を一読することで現行の遺伝子治療の全体像を把握できるように企画した.本特集が遺伝子治療に携わるすべての研究者,医療関係者,企業の方に有用な一冊になることを祈念してやまない.
小野寺雅史
国立成育医療研究センター研究所成育遺伝研究部
現行の遺伝子治療は,紆余曲折はあったものの,現在では長足の進歩を遂げ,原発性免疫不全症や先天性代謝異常症に対する自己造血幹細胞を用いたex vivo遺伝子治療,白血病や悪性リンパ腫に対する末梢血T細胞を用いたCAR-T療法,血友病や神経・疾患に対するアデノ随伴ウイルスベクターを用いたin vivo遺伝子治療,固形腫瘍に対する増殖性ウイルスベクターを用いた腫瘍溶解ウイルス療法など,その有効性や安全性が臨床の場で実証され,その結果を受け複数の遺伝子治療に至っては医薬品としての承認を受けている.
また,GMP/GCTP適合性に基づくベクター製造技術の開発や次世代シークエンサーなどを用いた安全性評価系の確立もあり,これら技術革新の下,欧米では積極的に遺伝子治療の企業化に向けた取組みが行われている.さらに近年のゲノム編集技術の台頭と相俟って,現行の遺伝子治療の定義である“遺伝子による治療”にあらたな定義としての“遺伝子への治療”が追加される日も近い.
ただ,遺伝子治療薬という概念がいまだ新しく,また,それに伴う知見も乏しいことから,ややもすると過剰な規制を開発者や実施者に求めることもあり,ただ,その一方でこれまでにもベクター挿入による造血系腫瘍の発症例やウイルスベクターの過剰投与による免疫反応からの患者死亡例もあることから,今後もその安全性,有効性は幅広い観点から論議されるべきであり,さらにはゲノム編集の応用には単に安全性や有効性のみの観点からだけではなく,倫理性の観点からも社会的コンセンサスの下に論議される必要がある.
本特集では,遺伝子治療に関する基礎研究からその臨床応用ならびに規制および企業化にかかわる事項を第一線でご活躍の先生に執筆していただき,本特集を一読することで現行の遺伝子治療の全体像を把握できるように企画した.本特集が遺伝子治療に携わるすべての研究者,医療関係者,企業の方に有用な一冊になることを祈念してやまない.
はじめに(小野寺雅史)
総論
1.遺伝子治療の歴史と遺伝子治療の国内外の現状(谷 憲三朗)
・遺伝子治療研究のはじまり ・日本の遺伝子治療の発展
・遺伝子治療の停滞そして発展 ・遺伝子治療の現状と今後の展望
遺伝子導入・改変法・解析法:特徴と作製法,最近の話題
2.レトロウイルス,レンチウイルスベクター:特徴と作製法,最近の話題(内山 徹)
・レトロウイルスベクター
・レンチウイルスベクター
3.AAVベクター―開発の歴史と最近の話題(島田 隆)
・AAVベクターの開発 ・AAVベクターの遺伝毒性
・AAVベクターの作製 ・AAVベクターの新しい応用
・AAVベクターに対する免疫反応
4.組換えアデノウイルス―特性と最近の話題(水口裕之・邊見昌久)
・アデノウイルスベクターの特徴 ・アデノウイルスベクターワクチンとしての応用
・アデノウイルスベクターと免疫反応 ・腫瘍溶解性アデノウイルスとしての応用
5.がん治療のための腫瘍溶解性ウイルス―腫瘍溶解性ウイルスの種類,特徴,作製法から最近の話題まで(中村貴史)
・腫瘍溶解性ウイルスの歴史 ・腫瘍溶解性ウイルスの最近の話題
・腫瘍溶解性ウイルスの種類,特徴と作製法
6.ゲノム編集技術の分子基盤と最近の話題(濡木 理)
・CRISPR-Casの特許紛争 ・立体構造に基づく理想的なゲノム編集ツールの開発
・海外企業の動向 ・医療分野におけるゲノム編集の将来展望
・CRISPR-Casの立体構造と分子機構
7.遺伝子治療を支える次世代シーケンス技術―遺伝子導入部位解析とゲノム編集オフターゲット評価(中林一彦)
・遺伝子治療におけるベクター挿入部位解析の重要性
・ベクター挿入部位解析方法
・ゲノム編集による遺伝子修正
・オフターゲット効果克服に向けての最近の動向
遺伝子治療の対象疾患
【免疫・代謝・血液疾患】
8.原発性免疫不全症:造血幹細胞を標的とするSCID,WAS,CGDの遺伝子治療(大津 真)
・PIDにおける遺伝子治療 ・各疾患における遺伝子治療の現状
・PID遺伝子治療の有効性に影響する要因 ・PIDにおける遺伝子治療:今後の方向性
9.先天代謝異常症におけるex vivo遺伝子治療の現状と展望―ライソゾーム病,ペルオキシソーム病の中枢神経症状に対する治療法の開発(奥山虎之)
・ライソゾーム病の病態 ・ex vivo遺伝子治療臨床研究の現状
・ライソゾーム病の治療の原理と現状 ・ex vivo遺伝子治療臨床研究の展望
10.AAVベクターによる血友病遺伝子治療の現状と展望―臨床試験における成功から実用化に向けた取組みへ(綿野亮太・水上浩明)
・血友病の基礎と遺伝子治療 ・血友病遺伝子治療の課題と展望
・血友病遺伝子治療
【悪性腫瘍】
11.白血病/リンパ腫:CAR-T遺伝子治療の現状(小澤敬也)
・CAR-T遺伝子治療のコンセプト ・CAR-T遺伝子治療の副作用と対策
・CAR-T遺伝子治療の特徴 ・造血器腫瘍に対するCAR-T遺伝子治療の今後の課題
・B細胞性腫瘍に対するCAR-T遺伝子治療の臨床試験
12.固形がん:TCR改変T細胞遺伝子治療の現状(影山愼一)
・メラノーマ ・上皮系腫瘍
・滑膜肉腫 ・重篤な有害事象の発生
13.食道がんに対する放射線併用ウイルス療法の臨床開発の現状(藤原俊義)
・分子スイッチとしてのテロメラーゼプロモーター
・がん治療用ウイルス製剤Telomelysin(OBP-301)の構造と機能
・Telomelysinによる放射線感受性増強の分子機構
・TelomelysinのFirst-in-Human臨床試験
・食道がんに対する放射線併用Telomelysinウイルス療法
・複合免疫療法としてのTelomelysinの応用の可能性
14.前立腺癌(Ad-REIC):Ad-REICによる遺伝子治療の現状(定平卓也・那須保友)
・REIC遺伝子とは ・Ad-REIC製剤を用いた臨床研究
・REIC遺伝子治療の作用メカニズム ・今後の展望
【神経疾患】
15.Parkinson病・Alzheimer病:AAVベクターによる遺伝子治療(村松慎一)
・AAVベクター ・アルツハイマー病(AD)
・パーキンソン病(PD) ・今後の展望
16.AADC欠損症に対するAAVベクターを用いた遺伝子治療の現状(山形崇倫)
・AADC欠損症
・台湾におけるAADC欠損症に対する遺伝子治療
・AADC欠損症に対する遺伝子治療の方法
・日本におけるAADC欠損症に対する遺伝子治療
・遺伝子治療の評価と課題
・小児神経疾患に対する遺伝子治療法開発
17.遺伝性網膜変性疾患に対する遺伝子治療の現状(池田康博)
・眼科領域の遺伝子治療の歴史 ・コロイデレミアに対する遺伝子治療
・レーバー先天盲に対する遺伝子治療 ・網膜色素変性に対する遺伝子治療
18.筋ジストロフィー(DMD,脊髄性筋萎縮症)―人工核酸およびAAVベクターによる筋ジストロフィー遺伝子治療の現状(岡田尚巳)
・DMD治療戦略と治療遺伝子
・脊髄性筋萎縮症(SMA)の新規治療戦略
【循環器・皮膚】
19.肝細胞増殖因子の多面的効果と遺伝子治療の現状(眞田文博・森下竜一)
・下肢閉塞性動脈硬化症への遺伝子治療
・HGFの多面的効果
20.末梢血管病変:FGF発現センダイウイルスベクターを用いた末梢血管系疾患に対する遺伝子治療の現状(田中理子・米満吉和)
・FGF血管新生遺伝子治療の現状
・FGF発現センダイウイルスベクターを用いた最新研究
21.表皮水疱症に対する再生医療と遺伝子治療:現状と展望(玉井克人)
・表皮水疱症の病態 ・表皮水疱症に対する細胞治療の現状
・表皮水疱症患者皮膚における表皮幹細胞の減少 ・表皮水疱症に対する遺伝子治療の現状
・表皮水疱症皮膚再生過程における骨髄由来間葉系幹細胞の役割
・表皮水疱症に対する現在の遺伝子治療の課題
・表皮水疱症に対する全身性遺伝子治療の展望
遺伝子治療の開発
22.遺伝子治療関連規制の動向―遺伝子治療の規制の概要と指針改正の動向(内田恵理子)
・遺伝子治療に係る規制の概要
・「遺伝子治療等臨床研究に関する指針」の改正
・「遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針」の改正
23.遺伝子治療製品開発におけるカルタヘナ承認・確認申請(久米晃啓)
・カルタヘナ議定書とカルタヘナ法 ・in vivo遺伝子治療
・第一種使用等と第二種使用等 ・ex vivo遺伝子治療
・組換えウイルスベクターの製造 ・おわりにかえて:大臣承認・大臣確認の申請
24.日本における再生医療等製品の価格:どのように設定されるべきか?(木村正伸)
・世界的にみた再生医療製品の価格計算
・NICE,ICERのレポート
・日本ではどうあるべきか
サイドメモ
造血幹細胞遺伝子治療
自己不活型(self-inactivating)ベクター
生殖細胞への遺伝子導入
AAVベクターによる相同組換え
遺伝子組換え
miRNA(マイクロRNA)
Droplet digital PCR(ddPCR)
分子バーコード
部位特異的ヌクレアーゼ
用語解説(遺伝子付加と遺伝子修復/ウイルスベクターによる挿入変異/SINベクター)
AAVベクターのキャプシド
TCR遺伝子改変T細胞
アブスコパル効果(Abscopal effect)
遺伝子治療
アデノウイルスベクター
バキュロウイルス法
AAVベクターを利用した遺伝子治療の国内普及に向けた課題
肝細胞増殖因子(hepatocyte growth factor)
総論
1.遺伝子治療の歴史と遺伝子治療の国内外の現状(谷 憲三朗)
・遺伝子治療研究のはじまり ・日本の遺伝子治療の発展
・遺伝子治療の停滞そして発展 ・遺伝子治療の現状と今後の展望
遺伝子導入・改変法・解析法:特徴と作製法,最近の話題
2.レトロウイルス,レンチウイルスベクター:特徴と作製法,最近の話題(内山 徹)
・レトロウイルスベクター
・レンチウイルスベクター
3.AAVベクター―開発の歴史と最近の話題(島田 隆)
・AAVベクターの開発 ・AAVベクターの遺伝毒性
・AAVベクターの作製 ・AAVベクターの新しい応用
・AAVベクターに対する免疫反応
4.組換えアデノウイルス―特性と最近の話題(水口裕之・邊見昌久)
・アデノウイルスベクターの特徴 ・アデノウイルスベクターワクチンとしての応用
・アデノウイルスベクターと免疫反応 ・腫瘍溶解性アデノウイルスとしての応用
5.がん治療のための腫瘍溶解性ウイルス―腫瘍溶解性ウイルスの種類,特徴,作製法から最近の話題まで(中村貴史)
・腫瘍溶解性ウイルスの歴史 ・腫瘍溶解性ウイルスの最近の話題
・腫瘍溶解性ウイルスの種類,特徴と作製法
6.ゲノム編集技術の分子基盤と最近の話題(濡木 理)
・CRISPR-Casの特許紛争 ・立体構造に基づく理想的なゲノム編集ツールの開発
・海外企業の動向 ・医療分野におけるゲノム編集の将来展望
・CRISPR-Casの立体構造と分子機構
7.遺伝子治療を支える次世代シーケンス技術―遺伝子導入部位解析とゲノム編集オフターゲット評価(中林一彦)
・遺伝子治療におけるベクター挿入部位解析の重要性
・ベクター挿入部位解析方法
・ゲノム編集による遺伝子修正
・オフターゲット効果克服に向けての最近の動向
遺伝子治療の対象疾患
【免疫・代謝・血液疾患】
8.原発性免疫不全症:造血幹細胞を標的とするSCID,WAS,CGDの遺伝子治療(大津 真)
・PIDにおける遺伝子治療 ・各疾患における遺伝子治療の現状
・PID遺伝子治療の有効性に影響する要因 ・PIDにおける遺伝子治療:今後の方向性
9.先天代謝異常症におけるex vivo遺伝子治療の現状と展望―ライソゾーム病,ペルオキシソーム病の中枢神経症状に対する治療法の開発(奥山虎之)
・ライソゾーム病の病態 ・ex vivo遺伝子治療臨床研究の現状
・ライソゾーム病の治療の原理と現状 ・ex vivo遺伝子治療臨床研究の展望
10.AAVベクターによる血友病遺伝子治療の現状と展望―臨床試験における成功から実用化に向けた取組みへ(綿野亮太・水上浩明)
・血友病の基礎と遺伝子治療 ・血友病遺伝子治療の課題と展望
・血友病遺伝子治療
【悪性腫瘍】
11.白血病/リンパ腫:CAR-T遺伝子治療の現状(小澤敬也)
・CAR-T遺伝子治療のコンセプト ・CAR-T遺伝子治療の副作用と対策
・CAR-T遺伝子治療の特徴 ・造血器腫瘍に対するCAR-T遺伝子治療の今後の課題
・B細胞性腫瘍に対するCAR-T遺伝子治療の臨床試験
12.固形がん:TCR改変T細胞遺伝子治療の現状(影山愼一)
・メラノーマ ・上皮系腫瘍
・滑膜肉腫 ・重篤な有害事象の発生
13.食道がんに対する放射線併用ウイルス療法の臨床開発の現状(藤原俊義)
・分子スイッチとしてのテロメラーゼプロモーター
・がん治療用ウイルス製剤Telomelysin(OBP-301)の構造と機能
・Telomelysinによる放射線感受性増強の分子機構
・TelomelysinのFirst-in-Human臨床試験
・食道がんに対する放射線併用Telomelysinウイルス療法
・複合免疫療法としてのTelomelysinの応用の可能性
14.前立腺癌(Ad-REIC):Ad-REICによる遺伝子治療の現状(定平卓也・那須保友)
・REIC遺伝子とは ・Ad-REIC製剤を用いた臨床研究
・REIC遺伝子治療の作用メカニズム ・今後の展望
【神経疾患】
15.Parkinson病・Alzheimer病:AAVベクターによる遺伝子治療(村松慎一)
・AAVベクター ・アルツハイマー病(AD)
・パーキンソン病(PD) ・今後の展望
16.AADC欠損症に対するAAVベクターを用いた遺伝子治療の現状(山形崇倫)
・AADC欠損症
・台湾におけるAADC欠損症に対する遺伝子治療
・AADC欠損症に対する遺伝子治療の方法
・日本におけるAADC欠損症に対する遺伝子治療
・遺伝子治療の評価と課題
・小児神経疾患に対する遺伝子治療法開発
17.遺伝性網膜変性疾患に対する遺伝子治療の現状(池田康博)
・眼科領域の遺伝子治療の歴史 ・コロイデレミアに対する遺伝子治療
・レーバー先天盲に対する遺伝子治療 ・網膜色素変性に対する遺伝子治療
18.筋ジストロフィー(DMD,脊髄性筋萎縮症)―人工核酸およびAAVベクターによる筋ジストロフィー遺伝子治療の現状(岡田尚巳)
・DMD治療戦略と治療遺伝子
・脊髄性筋萎縮症(SMA)の新規治療戦略
【循環器・皮膚】
19.肝細胞増殖因子の多面的効果と遺伝子治療の現状(眞田文博・森下竜一)
・下肢閉塞性動脈硬化症への遺伝子治療
・HGFの多面的効果
20.末梢血管病変:FGF発現センダイウイルスベクターを用いた末梢血管系疾患に対する遺伝子治療の現状(田中理子・米満吉和)
・FGF血管新生遺伝子治療の現状
・FGF発現センダイウイルスベクターを用いた最新研究
21.表皮水疱症に対する再生医療と遺伝子治療:現状と展望(玉井克人)
・表皮水疱症の病態 ・表皮水疱症に対する細胞治療の現状
・表皮水疱症患者皮膚における表皮幹細胞の減少 ・表皮水疱症に対する遺伝子治療の現状
・表皮水疱症皮膚再生過程における骨髄由来間葉系幹細胞の役割
・表皮水疱症に対する現在の遺伝子治療の課題
・表皮水疱症に対する全身性遺伝子治療の展望
遺伝子治療の開発
22.遺伝子治療関連規制の動向―遺伝子治療の規制の概要と指針改正の動向(内田恵理子)
・遺伝子治療に係る規制の概要
・「遺伝子治療等臨床研究に関する指針」の改正
・「遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針」の改正
23.遺伝子治療製品開発におけるカルタヘナ承認・確認申請(久米晃啓)
・カルタヘナ議定書とカルタヘナ法 ・in vivo遺伝子治療
・第一種使用等と第二種使用等 ・ex vivo遺伝子治療
・組換えウイルスベクターの製造 ・おわりにかえて:大臣承認・大臣確認の申請
24.日本における再生医療等製品の価格:どのように設定されるべきか?(木村正伸)
・世界的にみた再生医療製品の価格計算
・NICE,ICERのレポート
・日本ではどうあるべきか
サイドメモ
造血幹細胞遺伝子治療
自己不活型(self-inactivating)ベクター
生殖細胞への遺伝子導入
AAVベクターによる相同組換え
遺伝子組換え
miRNA(マイクロRNA)
Droplet digital PCR(ddPCR)
分子バーコード
部位特異的ヌクレアーゼ
用語解説(遺伝子付加と遺伝子修復/ウイルスベクターによる挿入変異/SINベクター)
AAVベクターのキャプシド
TCR遺伝子改変T細胞
アブスコパル効果(Abscopal effect)
遺伝子治療
アデノウイルスベクター
バキュロウイルス法
AAVベクターを利用した遺伝子治療の国内普及に向けた課題
肝細胞増殖因子(hepatocyte growth factor)