はじめに
島野 仁
筑波大学大学院人間総合科学研究科内分泌代謝・糖尿病内科
エネルギー代謝の遺伝子発現制御における，転写因子ネットワークシステムが注目されて久しい．
代謝性の栄養制御は，増殖因子やホルモン膜受容体シグナルを介した細やかで小まわりがきく動きを示す一方，酵素やシグナル分子がゆったりとした幅の大きな変動を転写レベルで担っていることが多い．エネルギー代謝遺伝子の転写調節は，時間軸に沿って臓器間に複雑に広がっている．だからこそ生活習慣病との関連において，このシステムの理解には深い洞察と時間をかけた不断の解析が必要であり，新しい発見がいまも続いている．
たとえばSREBP-2によるコレステロール合成系酵素群の発現制御のように，ひとつの経路とかシステムの構成遺伝子グループが特定の転写因子で包括的に制御されている場合，マイクロアレイ解析，ChIP解析など網羅的に遺伝子発現をとらえるテクノロジーがその解析にきわめて有効である．しかし多くの場合，個々の遺伝子のプロモーターには複数のシスエレメントがあり，複数の転写因子により複数の条件による多重制御がなされている．加えて転写因子にもさまざまな蛋白修飾，コファクターの相互作用がその制御の多様性を深めている．生体の恒常性は，こういった一見複雑な諸条件の混沌の結果としての調和である．この雑駁な複雑さを，われわれがすでに手中にした単純な系の統合によりシミュレーションすることが可能かどうかは今後の課題である．複数の転写因子群が，時間軸のなか多相的あるいは周期的な変動をする場合など，個別の情報を統合して複雑さを科学する包括統合的な手法とbioinformatics的な解析が必要であろう．これは時計遺伝子における制御機構の解析において進展している．
生活習慣病は単なるエネルギー代謝の恒常性の破綻でなく，老化や炎症，ストレスシグナル，増殖，細胞周期，アポトーシス，オートファジーなど，さまざまな生命現象を臓器細胞特異性，時空的多様性をもってその病態に包含している．
本特集号では，転写ネットワークシステムの新しい切り口や臓器・疾患別のトピックスの俯瞰を試みた．各スペシャリストの玉稿から，転写ネットワークシステムの奥深さと新しいとらえ方を感じとっていただければ幸いである．
島野 仁
筑波大学大学院人間総合科学研究科内分泌代謝・糖尿病内科
エネルギー代謝の遺伝子発現制御における，転写因子ネットワークシステムが注目されて久しい．
代謝性の栄養制御は，増殖因子やホルモン膜受容体シグナルを介した細やかで小まわりがきく動きを示す一方，酵素やシグナル分子がゆったりとした幅の大きな変動を転写レベルで担っていることが多い．エネルギー代謝遺伝子の転写調節は，時間軸に沿って臓器間に複雑に広がっている．だからこそ生活習慣病との関連において，このシステムの理解には深い洞察と時間をかけた不断の解析が必要であり，新しい発見がいまも続いている．
たとえばSREBP-2によるコレステロール合成系酵素群の発現制御のように，ひとつの経路とかシステムの構成遺伝子グループが特定の転写因子で包括的に制御されている場合，マイクロアレイ解析，ChIP解析など網羅的に遺伝子発現をとらえるテクノロジーがその解析にきわめて有効である．しかし多くの場合，個々の遺伝子のプロモーターには複数のシスエレメントがあり，複数の転写因子により複数の条件による多重制御がなされている．加えて転写因子にもさまざまな蛋白修飾，コファクターの相互作用がその制御の多様性を深めている．生体の恒常性は，こういった一見複雑な諸条件の混沌の結果としての調和である．この雑駁な複雑さを，われわれがすでに手中にした単純な系の統合によりシミュレーションすることが可能かどうかは今後の課題である．複数の転写因子群が，時間軸のなか多相的あるいは周期的な変動をする場合など，個別の情報を統合して複雑さを科学する包括統合的な手法とbioinformatics的な解析が必要であろう．これは時計遺伝子における制御機構の解析において進展している．
生活習慣病は単なるエネルギー代謝の恒常性の破綻でなく，老化や炎症，ストレスシグナル，増殖，細胞周期，アポトーシス，オートファジーなど，さまざまな生命現象を臓器細胞特異性，時空的多様性をもってその病態に包含している．
本特集号では，転写ネットワークシステムの新しい切り口や臓器・疾患別のトピックスの俯瞰を試みた．各スペシャリストの玉稿から，転写ネットワークシステムの奥深さと新しいとらえ方を感じとっていただければ幸いである．
はじめに（島野 仁）
転写因子ネットワークシステムの新しい俯瞰
1．転写因子修飾の新しい展開（坂巻純一・深水昭吉）
・リン酸化
・アセチル化・脱アセチル化
・糖鎖修飾
・アルギニンメチル化
2．転写因子ネットワーク探索の新しいアプローチ（矢作直也）
・転写因子の標的遺伝子の探索
・上流の転写調節因子の探索
・転写因子ネットワークの解明
・転写因子間の相互作用の探索
3．エピジェネティック制御と生活習慣病（酒井寿郎・稲垣 毅）
・環境と遺伝子をつなぐエピゲノム
・エピゲノム―遺伝子の後天的修飾
・ヒストン修飾とヌクレオソーム構造
・肥満・糖尿病におけるエピゲノムの関与
・脂肪細胞分化マスターレギュレーター核内受容体PPARγ標的遺伝子のゲノムワイド解析
・ChIP on ChipやChIPシーケンスを用いたエピゲノム解析
・PPARγは従来知られているジェネティックな制御とともに，クロマチン構造を改変し，エピジェネティックな制御により脂肪細胞分化を誘導する
・H3K9のエピゲノム修飾異常マウスは肥満になる
・Wnt/βカテニンシグナルは核内受容体COUP-TFIIを介してPPARγ遺伝子発現をエピジェネティックに抑制し，脂肪細胞分化を抑制する
・Wntシグナルの核内エフェクター蛋白TCF7L2と生活習慣病
4．神経を介した臓器間ネットワークと生活習慣病（山田哲也・片桐秀樹）
・末梢から脳へのエネルギー代謝情報伝達
・エネルギー状態の短期変化の伝達
・エネルギー状態の長期変化の伝達
・臓器間相互作用の破綻と生活習慣病
5．アンドロゲン受容体の標的ネットワークの同定―ゲノム医学的手法による系統的なアンドロゲン受容体下流因子の同定（高山賢一・井上 聡）
・ARシグナルの前立腺癌における役割
・ChIP-chip/ChIP-seqによるAR結合部位の同定
・CAGEによる網羅的な転写開始点の同定
・Short RNA-seqによるマイクロRNAの解析
・今後の展望，臨床への応用
臓器・疾患別にみた転写因子の展開
6．脂肪細胞と転写因子ネットワーク研究：最近の展開―次世代シークエンサーが切り開くエピゲノム・転写因子研究（脇裕 典・門脇 孝）
・脂肪細胞と転写調節の最近の話題
・次世代シークエンサーによる転写因子ネットワークのゲノムワイド解析
・脂肪細胞特異的なオープンクロマチン領域解析（FAIRE-seq）とモチーフ解析による新しい分化調節転写因子の同定
7．絶食時の肝における遺伝子発現応答（中川 嘉・島野 仁）
・絶食時の糖代謝制御のメカニズム
・絶食時におけるCREB，Foxo1の活性化のメカニズム
・絶食と小胞体ストレスのクロストーク
・絶食時の脂質・ケトン体合成を制御するFoxa2
・PPARαをアセチル化により制御するSirt1
・摂食時，PPARαはmTORC1により活性が抑制される
・絶食時に発現するあらたな転写因子CREBH
8．糖新生の転写制御と糖代謝（小川 渉）
・糖尿病患者における肝糖産生の増強
・糖新生制御と遺伝子転写
・cAMPシグナルと糖新生系酵素遺伝子
・CREBのコアクチベータ：CBPとCRCT
・PGC1αと糖新生制御
・インスリンによる糖新生抑制のメカニズム
・アミノ酸異化系酵素遺伝子と糖新生
・メトホルミン作用と転写制御
9．膵β細胞の分化にかかわる転写因子と生活習慣病―転写因子と糖尿病（山縣和也）
・MODY/HNF-1α
・MODY/HNF-4α
・HNF-1β/MODY5
10．AMPKと脳におけるエネルギー代謝調節（箕越靖彦）
・AMPKの活性調節機構と代謝調節
・視床下部 AMPKによる摂食・代謝調節作用
・AMPKは脂肪酸代謝，mTORを介して摂食を調節する
11．心臓発生に働く転写調節因子の心肥大・心機能調節における意義（中川 修・他）
・NKX2./CSX
・GATA4
・NFAT
・MEF2・SRF
・TBX5
12．エネルギー代謝制御ネットワークと癌（熊澤拓也・他）
・Warburg効果
・リボソーム生合成と癌
・エネルギー消費抑制による恒常性維持機構
13．糖尿病性腎症におけるマイクロRNAカスケードループの役割―マイクロRNAと糖尿病性腎症（加藤満雄）
・糸球体の線維化とマイクロRNAカスケードループ
・糸球体の肥大化とマイクロRNAカスケードループ
・TGF-β1の自己制御
・TGF-βによるmiR-192の制御
・腎障害とmiR-192
・マイクロRNAサーキットによるシグナルの増幅とカスケードループ
・マイクロRNA阻害による予防治療への展望
14．骨粗鬆症の遺伝子ネットワーク（徳澤佳美・岡崎康司）
・ゲノムワイド発現解析による脂肪，骨芽細胞分化ネットワーク描出の試み
・骨芽細胞の分化を促進するId4のあらたな機能
・Id4欠損マウスの骨髄では脂肪細胞および破骨細胞が増加している
エネルギー代謝のトピックス分子・ストーリー
15．体内時計と生活習慣病―時計遺伝子による代謝制御（榛葉繁紀）
・シフトワーク（昼夜交代勤務）とメタボリックシンドローム
・体内時計
・血糖値調節における時計遺伝子の関与
・時計遺伝子の異常とメタボリックシンドローム
16．小胞体ストレスと生活習慣病（親泊政一）
・蛋白質の品質管理に関連した古典的（canonical）小胞体ストレス応答
・代謝制御シグナルなどとのクロストークによる非古典的（non-canonical）小胞体ストレス応答
・小胞体ストレス応答の破綻と膵β細胞障害による糖尿病
・小胞体ストレス応答の破綻と動脈硬化
17．Foxo1とエネルギー代謝転写調節（中江 淳）
・インスリンシグナルによる Foxo活性調節：リン酸化
・Foxoノックアウトマウスの表現型からみたFoxoの生理的役割
・Foxo1によるエネルギー・糖代謝調節
18．代謝と老化を結ぶ全身性制御ネットワーク“NADワールド”におけるSIRT1とNAD合成系の重要性（今井眞一郎）
・NADワールドの構成要素
・NADワールドにおける脆弱点と老化の機序
・NADワールドの概念に基づく生活習慣病への対策
19．microRNA-33を介したHDL-コレステロール調節のあらたなメカニズム（尾野 亘・木村 剛）
・miR-33はABCA1を標的とする
・コレステロールの低下によりmiR-33はSREBP2と同時に発現が上昇する
・miR-33欠損マウスでは血清HDL-コレステロールが上昇する
・miR-33のヒトでの作用
サイドメモ目次
糖新生
翻訳後修飾
UCP（uncoupling protein）
レプチン
核内受容体ファミリー
次世代シークエンサー
糖産生制御におけるインスリンの肝外作用
摂食調節にかかわる視床下部ニューロン
転写調節因子
核小体とrRNA転写
フォークヘッド転写因子O（Foxo）ファミリー
Pharmaceuticalとnutriceutical
転写因子ネットワークシステムの新しい俯瞰
1．転写因子修飾の新しい展開（坂巻純一・深水昭吉）
・リン酸化
・アセチル化・脱アセチル化
・糖鎖修飾
・アルギニンメチル化
2．転写因子ネットワーク探索の新しいアプローチ（矢作直也）
・転写因子の標的遺伝子の探索
・上流の転写調節因子の探索
・転写因子ネットワークの解明
・転写因子間の相互作用の探索
3．エピジェネティック制御と生活習慣病（酒井寿郎・稲垣 毅）
・環境と遺伝子をつなぐエピゲノム
・エピゲノム―遺伝子の後天的修飾
・ヒストン修飾とヌクレオソーム構造
・肥満・糖尿病におけるエピゲノムの関与
・脂肪細胞分化マスターレギュレーター核内受容体PPARγ標的遺伝子のゲノムワイド解析
・ChIP on ChipやChIPシーケンスを用いたエピゲノム解析
・PPARγは従来知られているジェネティックな制御とともに，クロマチン構造を改変し，エピジェネティックな制御により脂肪細胞分化を誘導する
・H3K9のエピゲノム修飾異常マウスは肥満になる
・Wnt/βカテニンシグナルは核内受容体COUP-TFIIを介してPPARγ遺伝子発現をエピジェネティックに抑制し，脂肪細胞分化を抑制する
・Wntシグナルの核内エフェクター蛋白TCF7L2と生活習慣病
4．神経を介した臓器間ネットワークと生活習慣病（山田哲也・片桐秀樹）
・末梢から脳へのエネルギー代謝情報伝達
・エネルギー状態の短期変化の伝達
・エネルギー状態の長期変化の伝達
・臓器間相互作用の破綻と生活習慣病
5．アンドロゲン受容体の標的ネットワークの同定―ゲノム医学的手法による系統的なアンドロゲン受容体下流因子の同定（高山賢一・井上 聡）
・ARシグナルの前立腺癌における役割
・ChIP-chip/ChIP-seqによるAR結合部位の同定
・CAGEによる網羅的な転写開始点の同定
・Short RNA-seqによるマイクロRNAの解析
・今後の展望，臨床への応用
臓器・疾患別にみた転写因子の展開
6．脂肪細胞と転写因子ネットワーク研究：最近の展開―次世代シークエンサーが切り開くエピゲノム・転写因子研究（脇裕 典・門脇 孝）
・脂肪細胞と転写調節の最近の話題
・次世代シークエンサーによる転写因子ネットワークのゲノムワイド解析
・脂肪細胞特異的なオープンクロマチン領域解析（FAIRE-seq）とモチーフ解析による新しい分化調節転写因子の同定
7．絶食時の肝における遺伝子発現応答（中川 嘉・島野 仁）
・絶食時の糖代謝制御のメカニズム
・絶食時におけるCREB，Foxo1の活性化のメカニズム
・絶食と小胞体ストレスのクロストーク
・絶食時の脂質・ケトン体合成を制御するFoxa2
・PPARαをアセチル化により制御するSirt1
・摂食時，PPARαはmTORC1により活性が抑制される
・絶食時に発現するあらたな転写因子CREBH
8．糖新生の転写制御と糖代謝（小川 渉）
・糖尿病患者における肝糖産生の増強
・糖新生制御と遺伝子転写
・cAMPシグナルと糖新生系酵素遺伝子
・CREBのコアクチベータ：CBPとCRCT
・PGC1αと糖新生制御
・インスリンによる糖新生抑制のメカニズム
・アミノ酸異化系酵素遺伝子と糖新生
・メトホルミン作用と転写制御
9．膵β細胞の分化にかかわる転写因子と生活習慣病―転写因子と糖尿病（山縣和也）
・MODY/HNF-1α
・MODY/HNF-4α
・HNF-1β/MODY5
10．AMPKと脳におけるエネルギー代謝調節（箕越靖彦）
・AMPKの活性調節機構と代謝調節
・視床下部 AMPKによる摂食・代謝調節作用
・AMPKは脂肪酸代謝，mTORを介して摂食を調節する
11．心臓発生に働く転写調節因子の心肥大・心機能調節における意義（中川 修・他）
・NKX2./CSX
・GATA4
・NFAT
・MEF2・SRF
・TBX5
12．エネルギー代謝制御ネットワークと癌（熊澤拓也・他）
・Warburg効果
・リボソーム生合成と癌
・エネルギー消費抑制による恒常性維持機構
13．糖尿病性腎症におけるマイクロRNAカスケードループの役割―マイクロRNAと糖尿病性腎症（加藤満雄）
・糸球体の線維化とマイクロRNAカスケードループ
・糸球体の肥大化とマイクロRNAカスケードループ
・TGF-β1の自己制御
・TGF-βによるmiR-192の制御
・腎障害とmiR-192
・マイクロRNAサーキットによるシグナルの増幅とカスケードループ
・マイクロRNA阻害による予防治療への展望
14．骨粗鬆症の遺伝子ネットワーク（徳澤佳美・岡崎康司）
・ゲノムワイド発現解析による脂肪，骨芽細胞分化ネットワーク描出の試み
・骨芽細胞の分化を促進するId4のあらたな機能
・Id4欠損マウスの骨髄では脂肪細胞および破骨細胞が増加している
エネルギー代謝のトピックス分子・ストーリー
15．体内時計と生活習慣病―時計遺伝子による代謝制御（榛葉繁紀）
・シフトワーク（昼夜交代勤務）とメタボリックシンドローム
・体内時計
・血糖値調節における時計遺伝子の関与
・時計遺伝子の異常とメタボリックシンドローム
16．小胞体ストレスと生活習慣病（親泊政一）
・蛋白質の品質管理に関連した古典的（canonical）小胞体ストレス応答
・代謝制御シグナルなどとのクロストークによる非古典的（non-canonical）小胞体ストレス応答
・小胞体ストレス応答の破綻と膵β細胞障害による糖尿病
・小胞体ストレス応答の破綻と動脈硬化
17．Foxo1とエネルギー代謝転写調節（中江 淳）
・インスリンシグナルによる Foxo活性調節：リン酸化
・Foxoノックアウトマウスの表現型からみたFoxoの生理的役割
・Foxo1によるエネルギー・糖代謝調節
18．代謝と老化を結ぶ全身性制御ネットワーク“NADワールド”におけるSIRT1とNAD合成系の重要性（今井眞一郎）
・NADワールドの構成要素
・NADワールドにおける脆弱点と老化の機序
・NADワールドの概念に基づく生活習慣病への対策
19．microRNA-33を介したHDL-コレステロール調節のあらたなメカニズム（尾野 亘・木村 剛）
・miR-33はABCA1を標的とする
・コレステロールの低下によりmiR-33はSREBP2と同時に発現が上昇する
・miR-33欠損マウスでは血清HDL-コレステロールが上昇する
・miR-33のヒトでの作用
サイドメモ目次
糖新生
翻訳後修飾
UCP（uncoupling protein）
レプチン
核内受容体ファミリー
次世代シークエンサー
糖産生制御におけるインスリンの肝外作用
摂食調節にかかわる視床下部ニューロン
転写調節因子
核小体とrRNA転写
フォークヘッド転写因子O（Foxo）ファミリー
Pharmaceuticalとnutriceutical
