はじめに

　東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科　門脇　孝

　■脂肪組織の調節とレプチン
　わが国の食習慣，ライフスタイルの欧米化に伴い，糖尿病，高脂血症，動脈硬化症などの成人病の主要な危険因子としての肥満の重要性が注目されている．最近の報告によれば，成人の死亡率はBMI19.0〜21.9で最低であり，30〜44才の男性をとればBMIが1増加する毎に，特に心血管死が10％ずつ増加するという（N.Engl.J. Med.，338：1-7,1998.）肥満とはエネルギー摂取と消費のアンバランスにより体内に過剰な脂肪組織が蓄積した状態である．Colemanらは，脂肪組織由来の液性因子が飽食因子（satiety factor）として中枢に働きかけエネルギー摂取（摂食）とエネルギー消費のバランスを調節し，脂肪組織重量を一定に保つ機構が存在するというlipostasis仮説を提唱してきたが，長らくその実体は不明であった．
　ポジショナル・クローニング法により遺伝性肥満を呈するob/obマウスの病因遺伝子として単離同定された肥満遺伝子は，分泌蛋白の特徴であるシグナルペプチドを有する167アミノ酸からなる蛋白（レプチン）をコードし，肥満組織特異的に発現する．Ob/obマウスではレプチン遺伝子がナンセンス変異を有し，レプチンが分泌されないため，satiety signalが中枢に伝えられず，結果的に過食と肥満が持続する．レプチン遺伝子異常はヒトでも高度の肥満をきたすことも証明され，レプチンはヒトでもエネルギー摂取とエネルギー消費のバランスの主要調節因子であると考えられる．
　■内分泌臓器としての脂肪組織とその多様性
　これまで脂肪組織は脂肪を受動的に貯めるだけの非活発な貯蔵臓器と考えられていたが，レプチンの発見はこの考えがまったく間違いであったことを証明した．実際，脂肪組織は外界からの刺激に応じて活発にレプチンやサイトカインを分泌し，全身の諸臓器に信号を送っている，重量からいえば最大の内分泌臓器である．しかも同じ脂肪組織でもその遺伝子発現や機能が区別される多様な役割分担のあることが示されている．白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞，内臓脂肪と皮下脂肪などがその一例であり，脂肪組織は重量だけではなくその機能や分布が肥満，成人病と深い関連を有するという事実も明らかになってきた．
　■脂肪組織とインスリン抵抗性症候群
　肥満と糖尿病，高血圧，脂質代謝異常，心血管病など成人病とを結びつけるキーワードはインスリン抵抗性である．肥満は脂肪組織量の増大であり，インスリン抵抗性は骨格筋における糖取込み障害である．この2つは異なる臓器に認められる現象であるが，それをつなぐメカニズムはどう理解されるのか．脂肪組織が内分泌臓器であるという事実から，肥大した脂肪細胞から過剰に分泌されるホルモン，サイトカイン，栄養素が骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こすのではないかという発想が生まれた．たとえば，脂肪細胞からTNF-αが分泌され，それが骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こすという仮説が提唱されている．実際にTNF-αはインスリン受容体を出発点とする細胞内情報伝達を抑制する．この場合，レプチンが脂肪細胞から分泌されendocrine（内分泌）のメカニズムで視床下部のレプチン受容体に働くのに対し，骨格筋の中の脂肪細胞から分泌されるTNF-αはparacrine（傍分泌）のメカニズムで周囲の骨格筋に働くことが提唱されている．また，脂肪組織から放出される遊離脂肪酸（FFA）はRandleサイクルにより骨格筋での糖の取込みや代謝を抑制することが知られている．
　■脂肪組織の量，分布，質に対する治療的介入
　このような脂肪細胞についての理解の深化に対応して，肥満やインスリン抵抗性，成人病の治療面でも大きな展開が起こりつつある．チアゾリジン誘導体は，とくに肥満に伴うインスリン抵抗性を改善する．本薬は糖尿病薬として開発されたが，骨格筋でのインスリン抵抗性の改善により，耐糖能異常だけでなく，脂質代謝異常も改善され，さらには高血圧も改善されるという報告がある．最近チアゾリジン誘導体の作用点が同定され，作用メカニズム解明への突破口となることが期待されている．それは驚くべきことに，脂肪細胞の分化をつかさどる核受容体型の転写因子のPPARγであった．インスリン抵抗性改善薬は，脂肪組織の重量は変えないが，脂肪細胞由来のインスリン抵抗性惹起因子（FFA・TNF-αなど）の産生を低下させ，いわば肥満とインスリン抵抗性を解離（uncouple）させると考えられている．このような脂肪細胞の質の変化は，PPARγの作用により，インスリン抵抗性を生体に付与する小型脂肪細胞が前駆脂肪細胞より生成し，FFA・TNF-αなどを産生しインスリン抵抗性を増悪させていた肥大した脂肪細胞を置きかえるためであることも提唱されている（Okuno，A.et al.：J.Clin.Invest.，in print）．いずれにせよ，インスリン抵抗性改善薬のターゲットが脂肪細胞にあったという事実は，脂肪組織が骨格筋でのインスリン作用を調節するという概念をさらにサポートするものでもある．このように肥満やインスリン抵抗性の治療は今後，脂肪細胞の量だけでなく脂肪細胞の分布や質にも注目して行われることが望まれる．