医学のあゆみ　続・逆システム学の窓／医歯薬出版株式会社

1．PSA検診論争からみえてきた“治療の誤り”の可能性――アンドロゲン非依存性前立腺癌の問題　

　前立腺癌の検診における血清PSA 検診をめぐる“アメリカの疫学”と“ヨーロッパの泌尿器科医”の対立がますます混迷してきた．アメリカの予防医学タスクフォース（USPSTF）はPSA 検診を「問題の少ない早期癌を過剰診断し，過剰治療から前立腺癌患者の寿命を縮める」と，7 万人のPLCO 試験の結果から否定した．逆にヨーロッパ8 カ国の泌尿器科医は，早期発見は寿命をのばすという18 万人規模のERSPC 試験の結果からPSA 検査を支持する．論争は“疫学重視派”と“臨床専門家”の対立を反映し，アメリカの試験のPSA 使用における統計の不備や，ヨーロッパの試験での治療法のバイアスを問題にする論文が発表されるなど，対立はますます激しくなっている．
　実はアメリカでは1985 年のリュープロレリンの認可と1994 年のPSA 検査の普及1）から抗アンドロゲン療法が一般化し，死亡率の低下がもたらされてきている．一方，高齢化の続く日本の前立腺癌死亡率はアメリカを上まわろうとしており，岐路に立たされている．
　最近，抗アンドロゲン療法を続けるとアンドロゲン受容体が増幅されてアンドロゲン非依存の“進行癌”が増えてくるということがわかってきた．PLCO 試験で前立腺癌患者の寿命を短くしていたのは“PSA 検診の誤り”ではなく，抗アンドロゲン療法に偏った“治療の誤り”の可能性がでてきた．感染症のときに抗生剤を使いすぎて日和見感染が増えるからといって“病原菌検査が正しくない”という人はいないであろう．
　PSA 検診は早期癌の検診に有効であり，抗アンドロゲン療法は一定の効果がみられた．だが，寿命にかかわる進行癌の診断にはアンドロゲン受容体遺伝子の増幅をチェックし，抗アンドロゲン療法に代わる的確な治療法を開発することが求められている．

2．甲状腺がんのドライバーBRAF変異の阻害薬――福島の子どもの甲状腺乳頭がんに最新の治療を考える　

　福島県で原発事故後行われている，子どもの甲状腺への影響を調べる甲状腺検査では，30 万人のうち悪性は疑いを含めると104 人で，58 人が手術治療を受けた．わが国の甲状腺がんは，1975 年から右肩あがりで患者数も死亡数も増えている．超音波検査を徹底すると多くの早期がんが発見されるが，それ以上に世界で増加している．韓国では人口5,000 万人で4 万人の患者が発見されているが，19 歳以下の子どもの罹患率は10 万人当り1.6 で福島より一桁低い．
　甲状腺がんは外科で亜全摘，リンパ節廓清が行われることが多かったが，反回神経麻痺，リンパ液漏れ，副甲状腺機能低下などの合併症もあり，生涯，甲状腺ホルモンを服用し続けるのは子どもの患者の負担があまりに大きい．早期の診断例に対しては，従来の治療法を考え直すべき時だ．
　世界のがんゲノムプロジェクトで399 例の甲状腺がんのゲノム解析が終わり，じつに62％がBRAF キナーゼの変異をもち，そのほとんどが800 番目のバリンがグルタミン酸に置換して活性化されるV600E 変異であった．乳頭がん臨床例の解析および動物実験から，この変異がドライバー変異であることがわかってきた．検診での発見率の高い韓国では8 割程度のがんがBRAF 変異をもつ．
　BRAF のV600E 変異にはベムラフェニブ（Vemurafenib）がよく効く．アメリカでは甲状腺がんと同様にこの変異が5 割を超えてみられるメラノーマでこの薬が認可されている．この薬はBRAF だけでなく，RAS などの変異があると逆に悪性化を促す問題をもち，ゲノム解析なしには使ってはいけない．
　環境省専門家委員会などの議論では，甲状腺検査について原発事故との関連で増えているかなどの議論が中心で，もっとも重要な甲状腺がんと診断された子どもの治療方針が議論の中心になっていない．福島の子どものためには，甲状腺がんの増加を踏まえゲノム解析からの正確な評価をもとにした治療方針を検討し，不確定さのあるなかでセカンドオピニオンを保証し，患者とその家族の希望に答えた最新の治療が選択できるようにするべきである．

3．XY染色体マウスをエピゲノムが雌に変える？――ヒストン脱メチル化酵素が決める生殖細胞分化　

・生物にはマウスやヒトのように性染色体で性別が決まる種とワニのように孵化時の温度で性別が決まる種がある．なかにはニホンヤモリのように性染色体と温度の両方で変わるものもあり，その決定のメカニズムが注目されている．最近，立花　誠博士（現・徳島大教授）博士や眞貝洋一博士らは，マウスでエピゲノムが性を決めるのに決定的な役割を果たしていることを明らかにした．
・ヒトやマウスではXY染色体をもつと雄（男性），XX染色体だと雌（女性）となっている．だが，マウスで性腺が分化する胎生期に，ヒストン脱メチル化酵素Jmjd1aが働かないと，XY染色体をもっていても精巣の代りに卵巣ができ，雌化してしまう現象が起こることがわかってきた．
・性の決定では多くの種で栄養や温度がかかわっており，それらがいったいゲノムとどうかかわるのか関心がもたれている．もし，これらの環境因子がエピゲノムにかかわるとすれば，性分化にかかわる疾患にあらたな治療法が生まれるかもしれない．
・これまで，エピゲノムのメカニズムはショウジョウバエの目の色を決めるPEV（position effect variegation：斑入りの場所効果）という現象で研究されてきた．この場合，環境や他の遺伝子の影響でエピゲノムが目の色を赤くする遺伝子を不活性化するか決め，一度決まると固定化されてしまい生涯赤い目になるか，白い目になるか決まってしまう．
・今回，立花教授の明らかにしたXY染色体マウスの性転換の系は表現系が二者択一であり，頻度がかなりよく変わるので，エピゲノムに対する環境や遺伝的変異の影響をみるのに，ショウジョウバエのPEVと同じような感度のいい実験系になる．そうすると，哺乳類のエピゲノムのメカニズムを解き明かすのに最適な系がみつかったということになり，歴史的な発見である．

4．“普通のヒト”に起こるがんの起源――細胞分裂1回ごとに1.1塩基に変異が入る　

・がんはどうして起こるのであろうか．わが国では胃がんが減って膵がんが増え，乳がん，子宮がんや甲状腺がんが急増している．肝炎ウイルスやタバコなどの既知のリスク因子のない“普通のヒト”で，食事や環境変化ががんになる率を高める場合がある．ところが，がんのリスク評価は難しく，原発事故による低線量の被曝でみてわかるように，意見がいろいろに分かれてしまう．疫学調査をやっても発症率が変化しているとメカニズムがわからないかぎり正確な予測は非常に難しい．
・21世紀に入り，次世代シークエンサーという高速でゲノムを読む機械やアルゴリズム解析の手法が進歩して，手軽にがん細胞の遺伝子の変異を全部みられるようになり，考え方が一変してきた．たとえば，肺がんの3％にみられるALK遺伝子の転座による融合変異は，その阻害剤で治療ができ，原因であるドライバー変異であることが明らかになった．
・次世代シークエンサーでの国際的ながんゲノムプロジェクトにより，ドライバー変異の候補がさまざまながんでわかってきて，まれな大きな染色体の転座より頻度がずっと多い1塩基のドライバー変異が明らかになってきた．甲状腺がんやメラノーマでは6割を超えるがんが，BRAF遺伝子の1,799番目の1塩基の変異で活性化していた．膵がんで6割，大腸がんで5割がKRAS遺伝子の活性化変異をもつ．がん化のドライバーとなる変異（種）は細胞の種類（畑）で異なることがわかってきた．
・そこで，普通の細胞にどうして最初の変異が起こるのかが問題となる．正常マウスで変異の起源を検討する研究がイギリスで行われた^1）．それによると，小腸では1回の正常な細胞分裂で1.1塩基に変異が入ると推計された．小さなリスクが積み重なって普通のがんの発症につながるとすれば，どの細胞（畑）にどのような変異（種）が蒔かれるかがリスク評価の鍵になる．低線量の放射線のリスク評価も精度を高めるには，これまでの目にみえやすいDNA切断と転座から，頻度の多い点変異の誘導に焦点を移していく必要がある．がんのリスクの考え方には大きな変化が起こりつつある．

5．緑膿菌多剤耐性メカニズムの“アキレス腱”に迫る　

・多剤耐性緑膿菌は，病院の流し場や生野菜，吸入器や花瓶の水など湿った環境からみつかる．普通は毒性が弱く，健康な人に感染症状がみられることはほとんどない．だが，病院や介護施設で，器具などから感染の機会が増え，抗菌薬により常在菌叢が変わると感染を起こしやすい．
・緑膿菌はもともと，外膜と内膜と2層の細胞膜をもち，その間のペリプラスムというところから抗菌薬を排出するため細胞質内に薬が入りにくい自然抵抗性をもち，有効な薬剤はキノロン系，カルバペネム系，一部のアミノグルコシドに限られている．患者から分離された緑膿菌の2割がどれかの抗菌薬に抵抗性で，1％は3種に抵抗性の多剤耐性菌であり，抗菌薬を不適切に使うと多剤耐性菌が一気に広がる．多剤耐性菌は確立した治療法がなく，患者の予後や治療成績を一気に悪化させる．著者の属する東大病院でも，2010年に5名の抗がん剤治療中の患者が同じ耐性菌による院内感染で亡くなる事故が起こり，関係者に大きなショックを与え，一時は白血球の減る抗がん剤の使用制限まで行われた．これをきっかけに院内の感染対策が初めて本格的に取り組まれ，蓄尿の制限など院内の環境改善が大きく進み，広がりが抑えられた．
・多剤耐性緑膿菌を駆除する薬の開発は非常に難航していて，一時はギブアップ状態と考えられた．ところが，思わぬ方向から解決の光でみえてきた．細菌ゲノムの解読が進み，緑膿菌で働いている多剤耐性トランスポーター遺伝子を実験的にノックダウンすると，いままで有効でなかった多数の抗菌薬が有効性を回復することがわかってきた．グラム陰性桿菌の自然抵抗性の根幹であるペリプラスムの薬剤トランスポーター蛋白質が多量につくられ，その結晶構造が解かれた．そこから中央のぶよぶよした阻害薬のつくりにくいチャネルでなく，トランスポーターをつくる蛋白質間の相互作用阻害薬や，エネルギーを与えているプロトンポンプの阻害薬の可能性が示唆されている．
・無限に思える生物の知恵が，ゲノム解読からしだいに解き明かされ，多剤耐性緑膿菌の“アキレス腱”が解明されつつある．

6．病原微生物の除去でがんはなくなるか（1）──ピロリ菌は本当に胃がんの原因か　

7．病原微生物の除去でがんはなくなるか（2）――最新のC型肝炎治療薬がひとり分1,000万円となる理由　

・わが国の肝臓がんによる死亡者は，年間3万人あまりである．その3/4以上は慢性のC型肝炎ウイルス保因者であり，肝臓がん予防にはウイルスの除去が重要と考えられてきた．従来はインターフェロンとウイルス増殖阻害剤がおもに用いられてきたが，わが国に多いタイプのC型肝炎はインターフェロンで根治しにくく，使用中は減少しても治療終了後に再燃することが多く，発熱，全身倦怠や，血小板減少に加えてうつ症状の副作用も問題であった．
・一般に慢性感染症の原因微生物の除去は，単剤では耐性菌の出現により再燃しやすく，根治が難しい．一方，複数の薬を1日何回も複雑に分けると飲みにくく，飲み忘れや効果不足になりやすく耐性菌を生むことが多い．結核では抗結核剤を第三者の前で服薬確認する方式が大きな成果をあげている．
・C型肝炎ウイルスは10個の蛋白質をコードするRNAウイルスであるが，そのうちのNS5B蛋白質のRNAポリメラーゼ阻害剤と，まだ機能はわかっていないNS5A蛋白質に結合する増殖阻害剤の合剤“ハーボニ”が，1日1回12週間の服用で90％以上の患者の血液中からのウイルス消失をもたらす画期的な効果をあげた．
・ハーボニはひとり分1,000万円を超える薬価で，アメリカで年2兆円の売上が予測され，発売元のGilead Sciences社の株価は急上昇している．しかしその創薬の過程をみると，NS5A阻害剤レジパスビルはBristol-Myers社の開発したBMS790052とそっくりの構造であり，NS5B阻害剤ゾバルディは開発したPharmasset社を1兆1千億円で買収して得たものである．かつてブッシュ政権の国防長官をつとめたラムズフェルド氏が会長を務めたこともあるGilead社の政治力とマネーゲームがみえてくる．

8．病原微生物の除去でがんはなくなるか（3）――利害関係の不透明なキャンペーンが不信感を生んだ子宮頸がんワクチン問題　

・1983年にツール・ハウゼンにより子宮頸がんの細胞のなかからパピローマウイルスのDNAが同定されたことを契機に，パピローマウイルス感染を予防してがんを防ぐ試みが広がっている．世界的な性行動の若年化により，従来60歳代がピークとされた子宮頸がんはウイルスの蔓延とともに一気に30歳代がピークに変わり，その予防は世界でも緊急の課題とみられるに至った．・わが国での12～16歳の女子への16，18型のサブタイプへの全国的なワクチン接種の試みは，重篤な副作用の報告とともに頓挫し，昨年は接種が8,000例程度と9割以上の減少をみた．外資系企業主導によるワクチンキャンペーンがかえって利益誘導の疑いを生み反発をよんだ．パピローマウイルス感染者が広範にわたるなかで，がんになる頻度は限られていることから，頸がん健診をうければいいのではという意見も聞かれた．・パピローマウイルスは感染後，頸部のSCJ細胞という扁平な細胞と円柱状の細胞の境目の特殊な幹細胞のDNAに潜り込んで潜在的な感染となり，免疫を逃れる．細胞の分化につれ抗がん遺伝子であるP53を抑制するE6蛋白質，Rbを抑制するE7蛋白質がつくられる増殖性の変化が起こる．組織診でCIN1,2とよばれる頸部上皮内新生物になるが，この段階では進展することも消失することもある．・組織診で，高度異型またはCIN3と評価されると前がん状態と考えられ手術適応になる．頸部の細胞を内視鏡で円錐切除するのが標準的な治療法であるが，若年者では早産になりやすくなる．高齢者では子宮体部のほうへ入り込んでいることもあり，子宮全摘が薦められることも多い．頸がんのゲノム解析からはさまざまなキナーゼなどの変異やウイルスDNAの挿入があり，治療標的を絞りにくい．前回までのピロリ菌やC型肝炎ウイルス同様，幹細胞の増殖が増えるなかで，ランダムな変異が積み重なってがん化している可能性が強く，治療薬開発は難しい．・今日，小児に対するワクチン接種数は増加の一途をたどり，パピローマウイルスへのワクチンで17種目である．母親は出産後に，煩雑なワクチン接種スケジュールを管理するために，スマホアプリをダウンロードするのが恒例となっているといい，ワクチンのビジネス化が懸念されている．パターナリズムでない，当事者の立場にたったワクチン問題への緻密な議論が求められる．

9．心房細動のカテーテル治療のコスト論　

10．“肺がんの根治”をめざす分子標的薬の組合せ　

11．蛋白質の原子レベル構造がクライオ電顕イメージでみえた――Google基本技術であるベイズモデルが変える生物情報の世界　

・コンピュータ能力の急速な進歩により，水に溶けた蛋白質の動く様子をシミュレーションできるようになり，2013年のノーベル化学賞は分子動力学に贈られた．これまで経験に頼ってきた薬の開発が，理論的な設計により大きく変わろうとしている．ところが，シミュレーションをするには3Å 以下の原子レベルの結晶構造の情報が必須である．標的となる蛋白質の結晶ができなかったり，結晶化できても解像度の悪いことが薬設計のボトルネックとなっている．
・この問題に応える技術が開発された．『Science』の2015 年6 月5 号にNIH のSubramaniam らが，クライオ電顕での多数のイメージの解析から，2.2Å の解像度でβガラクトシダーゼと阻害剤の結合構造が解けたと報告した．彼らは昨年（2014），『Nature』にグルタミン酸受容体のopen とclose の構造を7Å でみえたと報告したばかりだ．こうした電顕でみる像の解像度の急速な進歩により，結晶がなくても標的の蛋白質と薬の結合が原子レベルでみえるようになってきた．
・この解像度の急激な進歩は，電子ビームによる解像度の向上というよりは，ベイズ統計を用いたマシンラーニングのアルゴリム，Relion の開発による．ベイズ統計は18 世紀の発案以来，原理的には面白いが，現実的には計算が膨大になりすぎ実用性がないとされてきた．その後，第二次大戦中のイギリスのチューリングのドイツ暗号解読から急速に進歩し，Google の検索エンジンや，迷惑メールの選別など，あやふやなビッグデータから実際に有用性の高い機械学習のメソッドとして急速に広がっている．
・Subramaniam は著者らに対して，ベイズ統計の応用において，HIV1 ウイルスの電顕像からアインシュタインの顔でも過剰に再構成（オーバーフィッティング）してしまう問題を指摘し，三次元の蛋白質を二次元に投射するときに起こる情報量の減少を意識した検証アルゴリズム（FSC）の重要性を強調している．ヒトや動植物，微生物，ウイルスのゲノム解読から多数の分子標的の蛋白質が明らかになるなかで，医学薬学者も計算科学，とくにマシンラーニングがベイズ統計を時代の中心におしあげている実情を理解する必要がある．天動説のようなフィッシャー統計から地動説のようなベイズ統計へ科学が動いている．